Cell：国际肿瘤新生抗原筛选联盟揭示肿瘤免疫个性化治疗的关键 | 医麦猛爆料
本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权
2020年10月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年10月9日，国际肿瘤新生抗原筛选联盟（TESLA）在Cell 杂志发表了一篇题为“Key Parameters of Tumor Epitope Immunogenicity Revealed Through a Consortium Approach Improve Neoantigen Prediction”的研究论文。该研究揭示了肿瘤表位免疫原性的关键参数，为将来研究中新生抗原免疫原性的预测提供了基准。
新生抗原
肿瘤细胞在发生发展过程中，会产生很多基因突变。其中，少数基因突变也会产生正常组织和细胞所没有的蛋白质，也就是新生抗原。当新生抗原与MHC I类分子结合并呈递到细胞表面时，免疫系统的抗肿瘤反应可能会被激活，引起免疫系统对癌细胞的攻击。
▲ MHC-I 抗原呈递途径（图片来源：nature）
由于不存在于正常细胞中，新生抗原拥有更强的特异性，副作用更低；一般不会出现免疫耐受，也不易引发自身免疫反应。因此，新生抗原被认为是极具潜力的肿瘤治疗靶点。
推荐阅读：个体化新生抗原癌症疫苗，靶向抗原越多越好？提高命中率或是关键丨医麦猛爆料
TESLA旨在实现更精准、更全面的表位预测
然而，从有限的样本中精确预测新生抗原的免疫原性仍面临着挑战。许多鉴别治疗相关新生抗原的方法结合了肿瘤测序与生物信息学算法，从而推断出肿瘤表位免疫原性的规律。但是，鉴于肿瘤细胞的突变具有复杂性和个体化的特征，所得出的结果很容易受到样本自身偏差的影响。
此外，新生抗原免疫原性的预测还会受到肿瘤种类、病灶部位、人种等因素的影响。从肿瘤新生抗原免疫疗法开发所需的规模和通量来看，这可能并不是一个科研机构或者一个生物公司可以全部完成的。
为加速这一领域的发展，帕克癌症免疫疗法研究所（PICI）和癌症研究所（CRI）于2016年发起了全球性的肿瘤新生抗原筛选联盟（TESLA）。联盟成员包括华盛顿大学、斯坦福大学、纪念斯隆-凯特林医院、MD安德森癌症中心、裕策生物等35个领先的新生抗原科研机构和研发公司。
共享结果能够相互提高表位预测水平
研究中，来自TESLA的25个团队对3名转移性黑色素瘤患者和3名非小细胞癌症患者的样本进行了分析。
帕克癌症研究所将全外显子测序（WES）、转录组（RNA）测序数据和临床白细胞抗原（HLA）分型数据分发给TESLA成员。然后，各团队采用自己的生物信息学算法预测新生抗原，并将新生表位结合相关MHC I类分子（pMHC）及引发免疫反应的能力排序结果提交给开放科学非盈利机构Sage Bionetworks进行分析。预测中高排位的pMHC会在实验室中进行体外结合测试和多肽免疫反应测试，验证哪些新生抗原可以引起肿瘤免疫反应。通过这一系列程序，TESLA成员能够相应地优化他们的预测算法。
▲ 表位预测共享的流程（图片来源：cell）
最终，研究者从所有预测中筛选了608个pMHC进行测试，其中37个（6%）具备免疫原性。在前100名的排序中，每个团队都能正确预测1个以上、20个以下具有免疫原性的表位。然而，每个团队的预测方法所得到结果彼此之间都是不同的，大多数都存在显著差异。同时，结合各团队的预测结果取平均值能取得更准确的预测结果，这也表明了表位预测需要像TESLA这样的联盟协同行业共同发展。
模型的开发基于5个特征
通过计算分析，研究发现了5个特征，这些特征有力地表明了哪些新生抗原最有可能产生免疫反应。这5个特征又可以分为两大类：呈递特征和识别特征。
▲ 模型的整合开发（图片来源：cell）
➤免疫原性肽呈递特征
研究结果将MHC结合亲和力、结合稳定性和肿瘤丰度确定为肽免疫原性相关的关键呈递参数。另外，研究也显示肽链长度与免疫原性不相关；肽疏水性与突变位置对于确定免疫原性也没有重要意义。
➤免疫原性肽识别特征
研究人员接着考量了两个与多肽识别有关的特征：“聚合性”——突变多肽与正常多肽结合亲和度的比值；“外来性”——同源病原性多肽的TCR识别概率。研究显示低聚合型或高外来性的多肽会被识别；这两个特征仅在最有可能呈递的肽中与免疫原性相关。
通过整合这些特征，研究人员开发了肿瘤表位免疫原性模型，该模型以高于0.70的精度滤除了98％的非免疫原性肽。
“迄今为止，新生抗原预测一直是一个黑匣子。我们揭示了几个最重要的特征，TESLA的数据模型是第一个将这5个特征确定为重要特征的模型。”著名的新生抗原专家，该论文的共同资深作者，教授Robert D. Schreiber博士表示。
▲ 模型验证（图片来源：cell）
此外，这些结果也在一个纳入3名黑色素瘤患者的独立队列中得到了验证；由肿瘤测序数据确定的310个pMHC中，有4个pMHC具有免疫原性。
新生抗原预测模型加速个性化治疗发展
总体而言，TESLA的数据资源为鉴别有效抗肿瘤免疫原性肽提供了基础参数。除了黑色素瘤和非小细胞肺癌，其他癌症类型还需要进一步研究，但目前的研究成果不可否认是新生抗原研究的历史进程中迈出的重要节点之一。
“这项研究具有改善药企和研究人员的数学算法模型的潜力。它可以优先识别每个患者的癌症中最有可能出现的抗原，并且是免疫系统最容易识别的抗原。这意味着能够更好地进行个性化的治疗药物的开发。” PICI研发副总裁Lisa Butterfield博士说， “我们很高兴看到在新生抗原领域将这些发现转化并应用。”
完整的TESLA数据集是目前同类数据中规模最大，且可供研究团队免费使用的数据集。希望它可以加速个性化疗法的发展，改善全球癌症患者的疗效。
关于裕策生物
2017年，裕策生物成为亚洲首个肿瘤新生抗原筛查联盟（TESLA）成员，参与了全部轮次的新生抗原预测工作，并表现突出。
深圳裕策生物科技有限公司（简称：裕策生物）成立于2015年，是一家以临床需求为中心、以肿瘤精准免疫检测为特色、以精准用药为导向的综合检测中心。裕策生物聚焦于免疫诊断产品的开发，是肿瘤精准免疫治疗基因检测的先行者与开拓者。核心产品主要包括YuceOne® ICIs、YuceOne® Plus和bTMB。
2020年4月16日，裕策生物成为中国食品药品检定研究院肿瘤突变负荷（TMB）检测国家参考品协作单位之一，对于国内TMB标准化检测具有里程碑式意义。
近日，裕策生物也将参加即将举办的2020 BPID生物药产业发展大会。大会将于2020年11月2日-3日在苏州凯宾斯基酒店拉开帷幕。
参考资料：
2.http://www.yucebio.com/index.php
3.https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.015
4.https://www.nature.com/articles/nri3084/
★mRNA疫苗已步入上市进程，行业如何赋能火热的研发赛道丨医麦新观察
★Nature子刊：David Liu开发的单碱基编辑成功纠正基因突变，视网膜遗传疾病模式视觉功能接近正常水平丨医麦猛爆料