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2019年9月6日/医麦客 eMedClub/--今年4月，Carlos Gil的脊柱恶性肿瘤变得如此巨大，以至于他的C7椎骨破裂，这位四个孩子的父亲被迫睡在楼下客房，咬一个枕头，这样孩子就不会听到他的整夜尖叫。
Gil说，在那漫长的痛苦时刻，一切似乎都结束了。
但就在接受定制癌症疫苗的四个月后，他说感觉好多了。“在接种疫苗之前，我被判了死刑，”Gil说。“我是这种疗法可以成功的证明。”
加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的医生说，Gil的肿瘤比以前小了90%！当时他的肿瘤引起的疼痛非常严重，有时会昏倒，几乎肯定引起瘫痪。这是一个奇迹般的转变，它表明了癌症疫苗研究领域的潜力。
在肿瘤发展过程中，随着肿瘤的发展而积累的突变和基因组变化可能会产生新生抗原(neoantigen)，独特存在于癌细胞中并且具有免疫原性。免疫系统可以将这些突变蛋白识别为外来的，并产生新生抗原靶向免疫反应。越来越多的试验正在利用基因测序、生物信息学分析和制造方面的最新进展来制备新生抗原疫苗，用于激活每个患者的免疫系统以抵抗其肿瘤的特定基因指纹。其他研究工作采集了患者肿瘤和健康组织的样本，对它们的遗传密码进行排序，然后比较结果，让科学家能够发现癌症中存在但健康组织中没有的突变。这些差异被用来预测癌症抗原的变化。▲ 个性化新生抗原疫苗的发现和治疗流程（图片来源：Bioorganic & Medicinal Chemistry）
T细胞不仅是遇到新生抗原，然后就立即开始寻找与之匹配的癌细胞。辅助细胞也是免疫系统的一部分，它们必须用主要组织相容性复合体(MHC)将新生抗原“呈现”给未响应的T细胞。这个复杂的过程涉及到MHC与新生抗原结合的表现，经过几十年的研究，免疫学家已经了解到，MHC可以因人而异。因此，为了设计出一种有效的癌症疫苗，研究人员不仅必须预测哪些新生抗原最有可能出现在每个患者的肿瘤中，而且还必须预测哪些的靶点有可能适当地结合呈递。
UCSD团队希望疫苗能在患者中引起更强烈的反应，为此，他们正在追求的方法增加了一个功能步骤，从靶标选择过程就去除了很多猜测。他们在将预测突变纳入疫苗之前首先测试预测靶标 - 将所有预测的新生抗原制造出来，并暴露在患者的血液样本中。在两周内，该方法就能标记出至少被血液中某些T细胞识别的抗原，以确定它们是否能被每位患者的免疫系统识别出来。
为了帮助应对较低的潜在命中率，其他新生抗原试验往往会为每种疫苗选择多达20种不同的靶点。但这意味着免疫系统可能会放大许多无效信号。通过提前为免疫系统选择更少的靶标，或能显著提高抗肿瘤反应的效果。
Cohen在一封电子邮件中说，“我们在临床前模型中的证据将强有力地表明，选择正确的新生抗原是至关重要的。事实上，如果疫苗装载有不相关的抗原或者没有强反应的抗原，就会降低效果。更多不一定更好，把事情做好会更好。”
除疫苗外，患者还接受PD-1单抗Keytruda，可阻断免疫细胞上的分子PD-1与癌细胞上的分子PD-L1之间的异常相互作用，使免疫细胞识别并攻击肿瘤。临床研究表明，这类免疫检查点抑制剂在突变较高的肿瘤中似乎效果更好，对于一些突变较低、产生新生抗原少的肿瘤，甚至表现出无效反应。结合疫苗，PD-1单抗有望释放疫苗激活的T细胞的全部潜力。
到目前为止，结果喜忧参半。在过去一年接受定制癌症疫苗治疗的5名患者中，Gil的反应是迄今为止最好的。在Gil的病例中，免疫学家特别挑选了5个新生抗原靶点。
首席研究员Ezra Cohen博士说，一名患者在癌症"甩掉"疫苗后死亡，另一名患者退出试验并重新接受化疗，尽管疫苗似乎确实阻止了肿瘤的生长。还有一名患者最近刚接受治疗，早期结果尚未公布。
Tamara Strauss是该试验的第一名参与者，她患有高等级的IV期胰腺神经内分泌癌。她的父母Matthew和Iris Strauss为这项试验提供了100万美元的资金。
在Strauss的病例中，上述血液培养过程让医生确定，电脑模型预测的27种新生抗原中，有3种已经被她的免疫系统识别。这3种新生抗原中的2种被用于制备她的疫苗，第三种由于生产困难无法纳入。
▲ UCSD的科学家介绍该试验（视频来源：UCSD）
另一名领导该研究的免疫学家Stephen Schoenberger博士说：“研究结果的准确度提高了10倍。据我们所知，算法模型的命中率约为3%，但我们的功能方法的命中率约为35%，我们认为这将大大提高效率。”最初Strauss的肿瘤保持稳定，但并没有像Gil一样消退。活组织检查显示，她的肿瘤停止表达定制疫苗靶向的两种突变。Cohen指出，尽管Strauss的肿瘤依然存在，但仍有积极的结果 - 虽然它们没有消失，但也没有增长。Cohen说：“她的病情稳定了大约10个月，我认为这是疫苗发挥作用的证据，只是没有达到我们理想的效果。”
研究人员怀疑，没有达到理想效果的一个重要原因是Strauss肿瘤中最好的靶标不包含在她的疫苗中，因为在制造过程中，需要与靶标结合的短分子不能保持在一起。
因此，他们最近开始与一家新的疫苗制造商合作，并再次尝试制造那些看起来像是肿瘤内部最佳靶点的分子。Cohen说：“我们乐于看到它第二次起作用，因此我们将再次为她接种疫苗，但这次我们将使用不同的方法。”
最初的研究方案要求三个疫苗剂量间隔三周，但Schoenberger博士说，最近的临床前研究鼓励研究人员采用一个新的给药时间表 - 新方法将从前三周每周注射三次疫苗开始，然后根据参与者的免疫反应，再注射六到九次疫苗。该方法旨在模拟感染性病原体逐渐刺激免疫系统的方式，最终引发强烈反应。该试验的一个新分支将记录新方案下患者的反应，以便与之前的三剂量方法进行比较。这是科学研究的正常规律。最初的计划在纸面上看起来不错，但随着真正的患者开始在对抗癌症的战斗中取得成果，需要进行调整。
Strauss说，她已经经历了多轮化疗和多次腹部手术，当然，她更希望第一个癌症疫苗能让肿瘤消退。但是，她表示现在不想退缩。她说，对很多人来说，与癌症作斗争简直是野蛮的，是时候找到更好的答案了。Kristin Peabody的家人也持有同样的观点。Kristin因疫苗无法扼制腮腺癌的进展而于今年2月去世，她的母亲Jan Heaton与丈夫Wyatt Peabody共同成立了加州大学圣地亚哥分校皮博迪基金(UCSD Peabody Fund)，开始为这项试验筹集资金。Heaton在一封电子邮件中说：“我们将继续支持Ezra Cohen博士和UCSD的个性化癌症疫苗计划。我们就像Kristin一样，相信这是癌症治疗的未来。这是她的遗产。”这是一个相当微妙的信任票。Cohen说，这种支持，在失去亲人的痛苦中看到大局的能力，最终推动了科学的发展。他说:“我很难想象在癌症研究方面的任何努力一开始就能取得成功。即使是我们拥有的最好的治疗方法，在第一次尝试时也不是普遍成功的。我认为，关键在于我们做事有条不紊，科学合理，边做边学。”最初，Strauss家族捐赠100万美元的计划是治疗10名患者，但在第一次疫苗接种的一年后，只有一半的患者接种了疫苗。这是因为合同制造商花了很长时间——两到三个月——才制备出疫苗。
现在，他们和新的制造商合作，能够更快地生产出所需疫苗，使试验相对较快地治疗10名患者。
他们还计划将试验扩大到20名患者。除了Strauss和Peabody的资助，Padres Pedal the Cause慈善机构为该项目筹集了30万美元捐款，也帮助弥补了增加的成本。Cohen说，目前的储备基金将支付15名患者的费用，但该大学需要筹集额外的资金来支付最后5名患者的费用。
治疗性癌症疫苗领域很有希望，但同时也经历过太多挫折，或许我们应该更加明确策略，才能将眼前的障碍一一打破。靶向新生抗原的个性化疫苗已经成为一个热门领域，但正如文章中提到的，靶标预测和选择、制造难题，都有待更多的突破。
参考出处：
https://m.medicalxpress.com/news/2018-10-uc-san-diego-personalized-cancer.html
https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2018-10-12-Is-the-Next-Big-Step-in-Cancer-Therapy-Personalized-Vaccines.aspx
https://m.medicalxpress.com/news/2019-09-ucsd-cancer-vaccine-trial-range.html
裕策生物：肿瘤新生抗原疫苗行研|敬启：创造未来的你和我（下），作者：Hannah，Hignoh
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