预防新冠肺炎！康方生物CD73单抗在新西兰完成首例健康受试者给药丨医麦猛爆料

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2020年10月27日/医麦客新闻 eMedClub News/--10月27日，康方生物宣布其自主研发的创新候选药物CD73单克隆抗体AK119在新西兰的临床试验完成首例健康受试者给药。AK119拟用于治疗新型冠状病毒（COIVD-19）患者。

此外，目前AK119在美国用于治疗轻中度COVID-19患者的临床试验已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的反馈，同意递交新药临床试验申请。

AK119为人源化单克隆抗体药物，可显著地抑制CD73的酶学活性。更重要的是,AK119可有效地引起B细胞活化幷加强抗体产生。临床前数据显示，AK119可通过不同于抑制CD73酶活性的途径上调B细胞活化的两个早期标记分子CD69和CD83的表达，还可促进B细胞产生IgM和IgG抗体。COVID-19患者增加抗体产生或可会加强彼等破坏SARS-CoV-2病毒的能力。因此，AK119或会是治疗COVID-19疾病的有效方法。AK119亦可能使人体对SARS-CoV-2病毒产生更长期的免疫力，幷可能与健康人士接种的疫苗结合使用，以增强疫苗的效力。

事实上，CD73抗体常用于抗肿瘤，越来越多的研究证明CD73抗体对于实体瘤具有积极的有效性和安全性。

实体瘤新星靶点——CD73

CD73又称胞外-5′-核苷酸酶(Ecto-5′-Nucleotidase)，是一种细胞表面酶，广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞，如Treg等细胞表面。CD73在肿瘤微环境中过表达，CD39-CD73通路有助于将具有免疫激活作用的ATP转化为腺苷，促进肿瘤生长。

▲ CD73产生免疫抑制环境（视频来源：bms）

CD73将细胞外单磷酸腺苷(AMP)转化为具有免疫抑制作用的腺苷，在T细胞和NK细胞、树突状细胞（DC）、骨髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）水平上阻断抗肿瘤免疫监测。

肿瘤微环境中，CD73表达的上调引起腺苷的增加，促进肿瘤生长和疾病进展：导致T细胞和NK细胞的细胞毒性被抑制，细胞因子的产生和增殖被抑制从而抑制抗原呈递细胞(APC)；促进Treg细胞的增殖和抑制免疫活性；刺激MDSC和巨噬细胞M2极化。

▲ CD73机制示意图（图片来源：bms）

同时，肿瘤细胞也可以表达CD73并释放腺苷，从而降低抗肿瘤活性。临床前研究显示，肿瘤细胞表面表达的CD73是肿瘤发生免疫逃逸的原因之一，抑制CD73可能刺激T细胞的活性，并增强腺苷调控的T细胞和其它免疫细胞水平的抗肿瘤免疫监测。

CD73抗体玩家

因此，越来越多的公司/机构把目光投向CD73靶向药物的开发，以下小编挑选了几个进度较快的CD73抗体与大家分享一下。

百时美施贵宝

肿瘤免疫治疗巨头百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）正在进行CD73抗体的研发，并且作为外企还在中国申请了CD73抗体在肿瘤中应用的专利 (CN107001474A)。 

BMS的CD73抗体BMS-986179目前正在进行1/2a期实验（NCT02754141），该实验旨在评估在晚期或已扩散的实体癌患者中，单独使用BMS-986179，以及与Nivolumab（Opdivo）联合使用时的安全性和缩小肿瘤的能力。

▲ 图片来源：bms

2018年，美国癌症研究协会（AACR）年会上，BMS公布了BMS-986179的I期临床初步结果。数据显示，有效性方面：59名患者接受了BMS-986179单药或与Nivolumab联用治疗，7名患者获得部分缓解（PR），另有10名病情稳定（SD）；安全性方面：联合疗法的安全性与Opdivo单药一致。

Clinicaltrials.gov上显示的试验初步估计完成日期为2020年11月15日。

天境生物

国内在CD73抗体研发领域最为领先的应该是天境生物，其自主研发的TJD5（TJ004309）是一种针对CD73的创新型人源化抗体。

TJD5于2019年10月获得中国国家药品监督管理局开展临床试验许可，于2020年5月13日在中国完成1/2期临床研究首例晚期实体瘤患者给药。

该1/2期临床研究为多中心、开放标签、剂量递增和队列扩展研究，对TJD5的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和疗效进行评估，并为进一步研究TJD5单药，及与拓益®（抗PD-1特瑞普利单抗）联合用药的药效和安全性提供参考剂量。本次临床研究在患有晚期或转移性肿瘤且对所有可用疗法无效或不耐受的患者中开展。

此前，TJD5（TJ004309）已经获得FDA批准开展临床试验，目前正在美国进行与PD-1单抗联合使用治疗晚期实体瘤的1期临床试验（NCT04322006）；以及与TRACON制药公司合作在美国启动的一项针对晚期实体瘤或转移性瘤的1期临床试验（NCT03835949）。

阿斯利康

阿斯利康/MedImmune的Oleclumab（MEDI9447）是一款CD73单克隆抗体，其与CD73结合并抑制免疫抑制性腺苷产生。目前，阿斯利康已经在ClinicalTrials.gov上注册了多项有关Oleclumab的临床试验。

2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，阿斯利康公布了Oleclumab（MEDI9447）单独或联合Durvalumab于晚期结直肠癌（CRC）或胰腺癌（panc）的临床数据，数据显示了Oleclumab 和Durvalumab的联合治疗具有可控的安全性，其药效型与药物作用机制一致。

Surface Oncology

NZV930是Surface Oncology与诺华合作研发的抗CD73抗体药物，作为Surface的主要抗体免疫疗法候选人，其已经进入临床试验（NCT03549000）。

该项临床试验的目的是为了评估单独或联合PDR001和/或NIR178在晚期癌症的患者中的安全性、耐受性和初步的抗肿瘤活性。

Corvus Pharma

Corvus制药是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发展靶向免疫系统的新型癌症药物。其产品候选人CPI-006是一种人源化抗CD73单克隆抗体。

目前正在开展1/1 b期临床试验，旨在评估各种实体瘤和非霍奇金淋巴瘤中，CPI-006单药，以及与CPI-444、pembrolizumab联合使用的安全性，耐受性和抗肿瘤活性。

吉利德

此外，值得一提的是，吉利德正在开发一款靶向CD73和TGF-ß-TRAP的双特异性抗体GS-1423，目前正在进行1a/1b期研究，以评估GS-1423在晚期实体瘤患者中作为单一疗法或/和化学疗法联合使用。

▲ 图片来源：gilead

除了CD73抗体的开发，也有多家公司在进行CD73小分子抑制剂的研发，如Arcus Biosciences的AB690，ORIC Pharmaceuticals的CD73抑制剂ORIC-201等。

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参考资料：

1.医药魔方：康方生物CD73单抗治疗COVID-19在新西兰完成首例健康受试者给药

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