Cell子刊揭示肺泡细胞感染新冠病毒60小时内的病理变化，类器官在新冠研究中显示出重要作用丨医麦猛爆料

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2020年10月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，一篇发表在期刊 Cell Stem Cell 的研究文章中，来自韩国和英国的研究人员利用3D培养技术创建了一个人肺类器官，并对其展开了新冠病毒的感染研究，研究结果揭示了新冠病毒感染肺部细胞的病理过程，以及类器官对于疾病研究具有重要意义。

▲ 图片来源：Cell Stem Cell

Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所的Joo-Hyeon Lee博士表示：“对于新冠病毒如何感染肺部组织和病因，人们对此知之甚少。现在，我们的方法使我们能够在实验室中的肺部组织的3D培养物（类器官）中观察，并研究肺部被新冠病毒感染后会发生什么。”

类器官推动新冠研究

新冠病毒（SARS-CoV-2）是导致新冠肺炎的病毒，大多数情况下，新冠病毒入侵肺泡，从而引起新冠肺炎。因此，研究人员通过重编程2型肺泡细胞(alveolar type 2 cell），使其回到早期干细胞阶段，然后再通过诱导这些干细胞长出类似肺泡组织的3D结构，该3D结构能够模仿肺组织的关键行为。

然后研究团队从一名韩国患者身上提取了新冠病毒毒株，并利用该毒株对建立的3D组织进行感染，然后通过具体的研究分析，对新冠病毒感染肺部组织后的生理病理进行研究。

▲ 研究过程示意图（图片来源：Cell Stem Cell）

研究显示，当3D结构暴露于新冠病毒后，病毒开始快速复制，在6个小时达到了完全的细胞感染。在同一时间，细胞开始产生干扰素对周围的细胞发出警告信号，以提示它们激活抗病毒能力。

48小时，干扰素触发了先天性免疫反应，意味着细胞开始抵抗病毒的感染。感染达到60小时，部分肺泡细胞开始溶解，导致肺部组织损伤。

这意味着，在肺泡组织接触到病毒的三天内，就会产生肺部组织的损伤。但临床上，通常需要在患者暴露在病毒十多天后才会出现肺部组织收到损伤的情况，研究人员表示，这可能是由于病毒抵达肺部组织需要较长的时间，加上大量的肺泡细胞和免疫细胞相互作用导致炎症加重，才会出现肺部损伤。

该研究的共同通讯作者Young Seok-Ju博士表示：“基于我们的模型，我们可以解决很多关键问题，例如了解新冠病毒的易感染性，评估病毒突变体的相对感染性，以及揭示病毒在人肺泡组织中的破坏过程，最重要的是能够为开发和筛选新冠病毒感染的潜在疗法提供了方向和机会。”

▲ 图片来源：Cell Stem Cell

值得一提的是，在同一期 Cell Stem Cell 上的另一篇论文，来自杜克大学一个团队的研究，也开发了一种实验室生长的肺模型，并在研究中观察到肺泡遭受新冠病毒感染后的特征。

研究中，研究人员发现利用低剂量IFN进行预处理的肺泡显示出病毒复制减少，提示出IFN对新冠病毒具有预防作用。

该研究的合著者，资深冠状病毒专家Ralph Baric博士表示：“这是该领域的一项重大突破，我们使用的是没有纯化培养物的细胞，该肺模型是100％人类。”

这两项研究都利用类器官对新冠病毒进行研究，并取得了积极的成果，也表明了类器官未来应用范围的潜力。

类器官

类器官（Organoids）指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，在各大研究领域都显示出强大的潜力。

类器官能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养。类器官模型是介于细胞系和动物模型之间的一种新型功能化体外模型，迄今为止世界各国科学家已经培养出肠道、胃、肺、肝、皮肤、角膜等各种类器官。

▲ 干细胞培育出微型人肝（图片来源：UPMC）

随着研究进步，类器官技术在各大研究领域都展现了极大的应用潜力，包括发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、再生机制、精准医疗以及药物毒性和药效试验。

首先，类器官可用于疾病模型的建立，与传统的2D模型相比，类器官在阐明疾病的发展、稳态和发病机制方面更具优势，为相关研究提供了新的方法和思路。类器官培养实现了对现有2D培养方法和动物模型系统的高信息量的互补 。

另外，在精准医学应用中，患者衍生的类器官也被证明为有价值的诊断工具。在进行治疗之前，采用从患者样本来源的类器官筛查患者体外药物反应，可以为癌症等疾病患者的护理提供指导并预测治疗结果。多种原发性肿瘤如膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等均已培养出其对应的类器官，这些类器官已经成为临床药物筛选和检测药物不良反应的重要模型。

此外，类器官在基因编辑、细胞疗法、器官移植等方面也具有十分广阔的前景。通过类器官繁殖的干细胞群取代受损或者患病的组织，类器官提供自体和同种异体细胞疗法的可行性，未来这一技术在再生医学领域也拥有巨大的潜力。使用这项技术，采用CRISPR/Cas9能够纠正体外遗传异常并能够将健康的转基因细胞再次回输入患者体内，并在后期整合入组织内。

尽管随着类器官培养系统以及其实验开发技术的不断发展，在类器官研究领域已经取得了非常显著的进展，该领域目前仍面临着诸多挑战。一方面，科学家们通常只能利用iPSC单独培育特定的细胞和器官，干细胞培养中的多器官整合是一项尚未解决的关键挑战。

但值得一提的是，2019年9月辛辛那提儿童医院Takanori Takebe博士的研究团队首次成功利用iPSC同时培育出了3种互相连接的类器官，包括肝脏、胰腺和胆管。该研究结果发表在 Nature 期刊上。

▲图片来源：辛辛那提儿童医院、东京医科齿科大学

另一方面，对于肿瘤类器官而言，其培养技术复杂，不同组织甚至不同亚型需要不同的培养条件，更合理的培养方法仍需进一步研究。 此外，目前类器官仍不具备人体内的微环境，它缺少人体组织中必要的成分，如脉管系统和免疫系统等。

类器官已经展现出其强大的发展潜力，国外已经形成一定的市场，并有多家公司正在竞争，例如AIVITA Biomedical、System1 Biosciences、JangoBio公司等。

虽然类器官在国内还未真正形成竞争市场，但是以丹望医疗为首的多家公司已经开始在该领域积极布局，有望在未来形成

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参考资料：

1.https://www.genengnews.com/news/sars-cov-2-infection-modeled-in-3-d-stem-cell-culture-model/

2.https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30499-9

3.https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30498-7

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