Science子刊：iPSC来源NK细胞联合PD-1抗体显示出强大的抗肿瘤活性｜医麦猛爆料
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为什么选择抗PD-1结合iNK
PD-1或PD-L1靶向单抗治疗的开发为肿瘤学领域带来了巨大突破。PD-1阻断抗体能部分逆转T细胞耗竭，并影响病毒滴度或肿瘤负荷。临床试验表明，阻断PD-L1或PD-1通路可增强不同类型恶性肿瘤的抗肿瘤免疫，从而达到客观缓解，部分患者的疗效持久。但是，大多数患者在接受抗PD-1或PD-L1治疗后无法达到完全缓解，部分患者甚至没有达到临床缓解。
结合NK细胞过继转移疗法是增强抗肿瘤反应并提高缓解率的一种有前景的策略。天然杀伤（NK）细胞具有增强检查点抑制疗法（例如PD-L1/PD-1阻断剂）的潜力，因为NK细胞能够介导直接的肿瘤溶解以及T细胞活化和募集。
但是，将供体来源的NK细胞用于过继性细胞治疗一直受到细胞数量和质量的限制。因此，研究人员开发了一种生产系统，用于分化和扩增源自诱导多能干细胞（iPSC）的高质量NK细胞。
iPSC来源的NK（iNK）细胞能够产生炎性细胞因子，并且能够对多种血液肿瘤和实体瘤产生很强的细胞毒性。此外，研究显示iNK细胞能够募集T细胞，并能够与T细胞和抗PD-1抗体产生协同作用，从而进一步增强了炎症细胞因子的产生和肿瘤溶解。由于iNK细胞的衍生过程使用可再生的原料，并且能够进行大规模生产，iNK细胞可作为免疫治疗的“现成”细胞来源。
▲ 图片来源：Science Translational Medicine
iNK细胞结合PD-L1抗体已在临床应用
事实上，Fate Therapeutics公司研发的FT516是全球首个获得FDA批准进行临床试验的基因工程改造的iPSC来源细胞疗法。近日（2020年11月5日），该公司公布了第三季度财报和业务亮点。
iPSC来源的NK细胞疗法FT516联合PD-L1靶向单克隆抗体Avelumab正在晚期实体瘤患者中进行一项开放性、多中心的I期剂量探索研究。
“我们已经证明癌症患者的NK细胞的功能状态在临床活动和延长存活率方面起着重要作用。”Fate公司的总裁兼首席执行官Scott Wolchko表示，“很高兴能够进一步探讨FT516是否能够帮助单抗药物治疗实体瘤。”
FT516是一种iPSC来源的现成NK细胞疗法，经过高亲和力、不可裂解的CD16（hnCD16）Fc受体改造，FT516细胞表达hnCD16。并且CD16 Fc受体被进行了修饰，能够增强其与单抗药物的结合亲和力，防止该受体在活化后从NK细胞表面脱落。与源自外周血和脐带血的常规NK细胞相比，FT516细胞在体外具有优越的治疗特性，包括维持CD16表达和激活后细胞因子产生水平的提高。
单抗药物是公认的有效的抗肿瘤药物，但是也存在一定的限制，其中之一就是耐药性。抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）是单抗药物的主要作用机制之一，而NK细胞是能发挥ADCC作用的主要效应细胞，关键是NK细胞表面的Fc受体CD16a能够促进ADCC作用发生过程。
2019年12月19日，Fate公司、明尼苏达大学和加利福尼亚大学圣地亚哥分校的的研究人员在美国血液学年会（ASH）的官方期刊Blood上发表了一篇题为“Pluripotent stem cell-derived NK cells with high-affinity non-cleavable CD16a mediate improved anti-tumor activity”的文章，研究证实了NK细胞疗法与单克隆抗体联合治疗血液瘤和实体瘤都具有较好的疗效。
▲ 图片来源：pubmed
在这项研究中，研究人员使用hnCD16-ink细胞联合单抗在多种肿瘤模型中进行试验。hnCD16-ink细胞是一种由人类iPSC衍生的表达hnCD16（高亲和力的CD16a变体）的NK细胞，对多种肿瘤中显示ADCC增强，并且是可再生来源的NK细胞。
根据研究数据，研究人员得出结论，hnCD16-iNK细胞联合单抗药物对血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤都有很高的疗效。而实体瘤对于抗体药物介导的由NK细胞作为主要效应细胞发挥的ADCC作用具有一定的耐药性，这时候利用增强ADCC作用的工程化表达hnCD16的NK细胞联合单抗药物治疗难治性恶性肿瘤是可行的。
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