IL-15装甲的可控TIL疗法即将启动！更强的抗肿瘤活性和安全性丨医麦猛爆料

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2020年11月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年11月18日，Obsidian Therapeutics与德克萨斯大学MD安德森癌症中心今天宣布，双方达成了一项为期多年的战略合作，旨在加快新型工程肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的研发，以治疗实体瘤。

该协议将Obsidian及其新颖的cytoDRiVE™技术平台与MD安德森癌症中心在TIL细胞治疗方面的丰富经验和最先进的功能相结合。双方的合作重点是开发具有可调控膜结合IL-15装甲的TIL（称为cytoTIL™），该技术能增强不同类型实体瘤患者的抗肿瘤疗效，并缩小肿瘤负荷。双方将合作加速TIL细胞的开发，包括工艺和分析开发以及临床准备活动。

MD安德森癌症中心Rodabe Amaria博士表示：“ TIL疗法已经成为治疗实体瘤患者的一种有前途的选择，尽管目前它的广泛应用受到安全性和有效性的限制。我们很高兴能够与Obsidian公司合作，推进他们的新型cytoTIL计划，该计划有可能推动更持久的治疗反应，并将TIL治疗扩展到更多的患者群体。”  

关于cytoTIL疗法

cytoTIL疗法是使用Obsidian的cytoDRiVE™平台技术设计的，该技术使用FDA批准的口服小分子药物，精确且可逆地控制蛋白质的表达和活性。通过调节膜结合IL-15来驱动T细胞的抗原非依赖性扩增和NK细胞的反式激活，预期cytoTIL治疗可改善患者对TIL治疗的反应，并将患者的资格扩大至目前无法从这种变革性治疗中受益的患者。

▲ Obsidian关键研发技术（图片来源：公司官网）

Obsidian公司首席执行官Paul Wotton博士表示：“我们很高兴与MD安德森癌症中心的团队合作，在第一代TIL疗法的成功基础上，尽快将第一个可控的TIL疗法带给患者。MD安德森癌症中心有着优越的细胞治疗研究平台、深入的临床开发经验和工业制造能力，是推动和加速前沿细胞疗法的一流合作者。”

▲ Paul Wotton博士

Obsidian公司首席执行官

Obsidian：开发精确调控的细胞与基因疗法

Obsidian Therapeutics是一家生物技术公司，率先开发了可控的细胞和基因疗法，为难治性疾病患者提供革命性的治疗结果。Obsidian专有的cytoDRiVE™平台首次提供了一种开发新一代细胞和基因疗法的技术，其中蛋白质活性的水平和时间由FDA批准的小分子药物以剂量依赖的方式完全控制。

Obsidian的这一项平台技术基于斯坦福大学ThomasWandless所做的研究，2006年，他们发现他们设计的一些蛋白质不稳定并且很快在细胞内降解，但是当它们与某些小分子结合时能变得稳定，有效防止降解并使蛋白质保持完整。因此它们的名称为“药物响应结构域”或DRD。

Wandless实验室还将DRD蛋白与另一种蛋白融合，其功能可由DRD直接控制：如果DRD不稳定，两种蛋白都会迅速降解，但如果DRD被小分子稳定，那么DRD及其融合蛋白将在细胞中持续存在，使融合蛋白具有活性并发挥其功能。Wandless实验室在小鼠模型中验证了这个平台的实用性。

现在，Obsidian公司已将该平台应用于CAR-T细胞。总的思路是通过添加小分子药物来控制治疗性蛋白的活性。

在细胞和动物模型中测试DRD-治疗性蛋白质，通过病毒载体将复合物添加到CAR-T细胞中,DRD-治疗蛋白复合物在CAR-T细胞内形成；而通过添加小分子药物可以控制复合物的降解或保持活性。这种小分子药物可进入CAR-T细胞，与DRD蛋白相互作用。

如果小分子不存在，那么DRD是不稳定的，DRD和附着的治疗蛋白都会迅速降解。如果存在这种小分子，它就会与DRD结合并使其稳定，使DRD和治疗性蛋白能够持续存在，并通过CAR-T细胞表达，使其功能正常，从而可以精确控制蛋白表达的时间和水平。理论上治疗蛋白的选择是没有限制的，Obsidian正在探索的治疗性蛋白质包括IL-12、CD40L和IL-15，它们均可调节免疫系统。

TIL细胞疗法的优势

TIL全称为肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor infiltrating lymphocytes)，TIL疗法首先需要对患者的肿瘤组织进行基因测序，找到特定的基因突变，然后从肿瘤组织中筛选出能够特异性识别基因突变癌细胞的淋巴细胞，然后在体外对这些特殊的淋巴进行扩增，最后回输到患者体内，实现肿瘤杀伤效果。

TIL疗法拥有许多独特的优势，使其在与CAR-T等明星细胞疗法的竞争中不落下风。

TIL疗法的主体免疫细胞来源于患者的肿瘤组织，对比与其它从血液来源的免疫细胞对于肿瘤细胞的识别能力，TIL具有更强的肿瘤细胞靶向能力。而对于CAR-T细胞来说，通常影响其制备成功的一个关键因素是患者体内T细胞的质量问题，TIL疗法避免了这方面的问题。

另外，诸如CAR-T/TCR-T细胞，都需要经过工程化将CAR/TCR转入T细胞中，使其具有特异性靶向肿瘤细胞能力。TIL疗法则省略了这一步，只需要筛选出特定突变的免疫细胞，然后在体外扩增并回输给患者。大大降低了治疗成本，有业内专家预计，TIL疗法的价格约在7-8万美元，目前CAR-T细胞的价格均在数十万美元级别（Yescarta定价为37.3万美元）。

目前，CAR-T细胞已经成功商业化，在血液瘤方面取得了巨大的成功，但是对实体瘤方面还在积极探索进一步的开发与改进，而对于黑色素瘤、结直肠癌、胆管癌等实体瘤，TIL疗法均显示出其强大的潜力，也使其成为实体瘤治疗策略的一名重要选手。

且目前的研究也表明了，TIL疗法与PD-1/L1的组合疗法对实体瘤也具有强大的潜力。

▲ TIL疗法制备过程示意图（图片来源：iovance）

TIL疗法的主要玩家

Iovance Biotherapeutics是一家临床阶段生物技术公司，旨在利用T细胞免疫疗法来治疗实体瘤和血液瘤患者，从而改变现今的肿瘤标准护理，也致力于将TIL疗法推向商业化，是TIL玩家们中的领先队列。

今年5月，Iovance公司公布了TIL候选产品lifileucel针对晚期黑色素瘤患者的最新结果。试验结果表明，一次注射lifileucel，能够在接受过PD-1抑制剂和BRAF/MEK靶向疗法的难治性患者中，达到34.3%的总缓解率。

Iovance公司表示，这些数据将支持该公司在今年向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）。同时，lifileucel也被认为是进度最快的TIL候选产品。

当然，除了Iovance公司，也有不少其他公司/机构也加入了这场斗争，以寻找针对各种实体瘤的TIL疗法。

▲ 资料来源：Nature Biotechnology

国内布局TIL治疗实体瘤的公司包括北京卡替医疗、西比曼生物、君赛生物等。

北京卡替医疗（Chineo Med）通过研发制备了自主知识产权的超级cTIL（ScTIL, Super circulating TIL），借助对TIL的基因修饰，一方面克服了微环境抑制而增强杀伤，另一方面可使TIL强力扩增，同时缩短制备周期。

该产品在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性，并于2020年8月7日在上海东方医院启动临床试验。本次临床试验将按照IND注册的标准，进一步探索其安全性和更佳的疗效，并确定二期临床的推荐剂量。

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2018年10月，西比曼宣布与美国卫生部国家卫生研究院下设的国家癌症研究所（NCI）签订了专利许可协议，NCI向西比曼授予非独家全球性许可，用于下一代新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的研发、生产以及商业化，用以治疗多种癌症。

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君赛生物由深耕于免疫细胞治疗领域，研究肿瘤免疫机制研究和细胞疗法多年的金华君博士建立。金华君博士曾开发国际领先的自表达抗体的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床级技术，以及国内首个基于非病毒载体的CAR-T细胞新药品种，在肿瘤免疫与细胞治疗领域有着丰富的经验。

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目前，国内TIL领域的玩家并不多，并未形成竞争局面，但TIL在实体瘤治疗的优势又不容小觑，未来谁将成为领军企业，让我们拭目以待！

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/obsidian-therapeutics-and-amp-md-anderson-announce-strategic-collaboration-to-accelerate-advancement-of-novel-engineered-tumor-infiltrating-lymphocyte-therapy-cytotil-for-solid-tumors/

2.https://obsidiantx.com/

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