早期肿瘤药物临床研究设计的新思路？适应性试验白皮书

2020年12月4日/医麦客新闻 eMedClub News/--过去十年来，人类在与恶性肿瘤相关的遗传和分子机制研究领域取得了相当大的进展。然而，肿瘤学研究的成功率，以及相关研究成果的批准率仍然很低。最近一项有关美国FDA批准的肿瘤药物的研究显示，这些疗法中仅有10%表现出有益于延长患者总生存期。

作为最复杂、最变化多端的疾病之一，恶性肿瘤的病因学涉及到多个系统的一系列遗传相互作用和功能障碍。因此，肿瘤临床试验设计，其中尤以早期研究的设计非常具有挑战性。

肿瘤学I期研究通常侧重在药物剂量探索和初步安全性评估。II期研究通常是临床发展的第一阶段，其目的是在人体受试者群体并进行概念性验证。II期研究期间，申办方需要决定是否继续进行规模较大、费用高昂的III期研究，不继续就意味着研究开发的终止。数据显示（见图1），肿瘤学研究领域中，从II期过渡到III期研究的成功率不足25%，仅为24.6%。

▲ 图1. 各类治疗领域从II期过渡到III期研究的成功率

为何早期肿瘤药物临床研究容易失败？

肿瘤临床试验中，导致II期到III期研究的转换成功率较低的因素很多，常见原因包括：最大可耐受剂量（MTD）不准确，无法提供充分证明药物在选择的适应症中有效性的统计学数据；未能探索于标准治疗的组合；缺乏有效的生物标记物等。

如何有效提升成功率

精准医学的出现，带来了早期肿瘤试验方式的变化。例如，越来越多I期研究也提供初步应答率的信息。肿瘤试验方式能够发生这些积极变化，离不开“适应性试验设计”的影响作用。肿瘤试验采用适应性设计方法后，能够限制接受无效药物剂量或治疗的患者数量，并且实现了潜在疗效信号的早期检出。

随着我们对恶性肿瘤的遗传学基础了解得越来越深入，I期研究开始更多地由共同作用机制或分子变化驱动，而不限定于某一种特定的疾病类型。因此，除了药物剂量探索和初步安全性评估，改进后的I期研究也纳入了原本属于II期研究的研究目标——额外测定选取更理想的适应症。适应性设计方法非常适合于帮助申办方优化剂量和给药方案，同时也缩小了目标适应症的范围。

适应性设计案例：

更快速、更准确获取试验结果

在过去，大多数I期肿瘤试验都采用标准的3+3剂量递增设计，以此决定II期推荐剂量（R2PD）。然而研究表明，采用3+3设计的试验中，只有三分之一的试验成功确定了最大可耐受剂量。此外，传统的3+3设计也存在着一些不容忽视的风险性和局限性。

一种替代标准3+3剂量递增设计的适应性设计方法是“连续重新评估方法”（continual reassessment method），该方法使用基于统计模型的剂量递增算法来帮助评估最大可耐受剂量。在该设计中，剂量递增算法允许在每个病人接受治疗后改变剂量水平。由于在现实中剂量递增可能发生得更快，因此与固定样本设计相比，这种适应性试验设计方法能够更快速、更准确地测定候选II期推荐剂量和最大可耐受剂量。

适应性设计方法能够帮助申办方优化早期肿瘤试验研究，以上的连续重新评估方法就是一个成功的案例。

---

扫描下方二维码，关注Premier Research并获取最新完整《早期肿瘤学适应性试验设计白皮书》下载链接，了解适应性设计的强大功能，为肿瘤试验中的疗效信号检测进程提速。

关于Premier Research

Premier Research目前已经充分掌握肿瘤学和血液学、罕见病、神经科学、全球开发注册策略等各方面领域。作为拥有 20 年经验的产品开发专家，致力于帮助当下创新型生物医药公司和特定领域的制药公司，实现最佳创意从实验室到临床的转化。我们可以提供从初始策略制定、临床开发再到最终监管申报的一站式全方位服务，同时还可以帮助制定定价和报销策略。

医麦客近期热门报道

点击“阅读原文”，获取重磅干货！