上海医药CD20抗体获CDE受理，细数CD20抗体药物发展史丨医麦新观察

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2020年12月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年11月28日，上海医药子公司上海交联药物研发有限公司的CD20抗体皮下注射液临床试验申请获得NMPA受理。

CD20

CD20是一种人B淋巴细胞限制性分化抗原，由MS4A1基因编码（位于11q12），该抗原为一种疏水性4次跨膜蛋白，分子量大约为35kD，别名有B淋巴细胞表面抗原B1、Bp35、白细胞表面抗原Leu-16、跨膜4域亚家族A成员1等。该蛋白功能可能涉及调节B细胞活化和增殖，可能作为钙离子通道发挥作用。

▲ B淋巴细胞不同发育阶段CD标志物表达（图片来源：Science Direct）

CD20抗原主要存在于前B和成熟B淋巴细胞上，表达于大部分B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上，但不表达于干细胞、原B细胞、正常浆细胞或者其他正常组织。浆细胞幼稚细胞和刺激后的浆细胞可能表达CD20。

▲ B淋巴细胞发育过程中CD19和CD20表达及相关肿瘤情况(图片来源 Clin Cancer Res)

根据CD20在B淋巴细胞发育阶段的表达特点，其已经被选定为治疗B细胞淋巴瘤和白血病的靶点之一，而基于此靶点成功开发的抗体药物也有很多。

CD20抗体的发展史

以CD20为靶点的单抗药物可以分为三代，第一代以人鼠嵌合单抗——利妥昔单抗为代表；第二代以人源化单抗——奥法木单抗为代表；第三代以单抗Fc段被修饰的阿妥珠单抗为代表。

其中，利妥昔单抗更是开创了靶向治疗B细胞淋巴瘤的先河。利妥昔单抗是基因泰克公司（后被罗氏收购）原研并由FDA批准的第一个用于治疗癌症的单克隆抗体。

1997年，利妥昔单抗获得FDA的批准在美国上市，商品名RITUXAN®，是全球第一个被批准用于非霍奇金淋巴瘤的单抗药物，也是全球最畅销的单抗类药物之一。1998年，利妥昔单抗获欧洲药品管理局批准上市，商品名MabThera®。2019年全球销售额为68.6亿美元，位列2019年全球药物销售额第10。

2000年，利妥西单抗在我国获批上市，商品名为美罗华®，获批的适应证为NHL和CLL。2019年，利妥昔单抗在中国境内销售额约为人民币25.05亿元。

2018年8月，利妥西单抗专利到期，生物仿制药如雨后春笋一般开展，我国复宏汉霖、嘉和生物、信达生物、海正药业、正大天晴、华兰生物、三生国建、丽珠单抗、天广实等都有研究展开。

复宏汉霖的利妥昔单抗生物类似药——汉利康率先于2019年2月获得首个国产抗CD20抗体的上市批准，也是国内首个上市的生物类似药，适应症为非霍奇金淋巴瘤。2017年10月复宏汉霖的利妥昔单抗注射液申报上市，2017年12月11日，上市申请获 CDE 承办受理，并于2018年1月29日纳入优先审评。

信达生物紧随其后，于2020年10月9日获批上市。信达生物于2019年7月提交利妥昔单抗注射液生物类似药的上市申请，2020年8月被纳入优先审评。

奥法木单抗（商品名Arzerra）是第一个全人源化单抗，2009年通过FDA的批准上市。Arzerra 2016年全球销售额5700万美元。

第三代抗CD20单抗的Fc段经过了糖基化修饰，通过修饰可以提高抗体的特异性以及与抗原结合的亲和力。第三代抗CD20单抗阿妥珠单抗由罗氏研发成功并于2013年获得FDA批准上市。

虽然单克隆抗体的靶向治疗极大地改善了患者的治疗选择，但是，单抗的长期功效会受到抗性机制的限制，在此基础上，研究者开发了弥补单抗缺陷的双特异性抗体，靶向CD20的双特异性抗体也受到大家的关注。

罗氏依旧走在研发前列，2020年9月9日，罗氏的CD3/CD20双抗RO7082859在中国获批临床，适应症为弥漫性大B细胞淋巴瘤。另外，罗氏还开发了一款CD3/CD20双抗Mosunetuzumab，目前正处于全球I期临床阶段，尚未在我国申报。

2020年9月8日，再鼎医药提交的CD3/CD20双特异性抗体REGN1979注射液在中国获批临床，用于既往全身治疗后复发或难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者。2020年4月，再鼎医药以3000万美元预付款+1.6亿美元里程碑金额从再生元引进了REGN1979的中国区权益。

除此之外，武汉友芝友、东方百泰、智康弘义等均申请了CD3/CD20双抗专利；洛启生物，宜明昂科目前在开展CD47/CD20双抗的研究。

根据Clinicaltrail数据显示，全球共有379项与CD20相关的临床登记试验在开展。

靶向CD20的CAR-T疗法

除抗体外，靶向CD20的CAR-T细胞疗法也是研发的重点。

Precision BioSciences公司、Mustang Bio公司、Adicet Bio公司都在开展靶向CD20 CAR-T疗法的临床试验。

根据Clinicaltrail数据显示，我国也是开展CD20 CAR-T疗法临床试验数量最多的国家。

▲ clinicaltrials.gov显示的“CD20 CAR-T”临床试验分布图（图片来源：clinicaltrials.gov）

2020年11月6日，上海隆耀生物的LY007细胞注射液获得CDE受理，是中国第一个也是唯一一个获得注册临床申请受理的CD20靶点的CAR-T产品。

事实上，早在2012年底，中国人民解放军总医院分子免疫室/生物治疗病区在国际上开展了以CD20为靶点的CAR-T细胞治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床试验研究，于2014年完成并首次报道了7例患者的I期临床研究结果，显示CD20 CAR-T细胞联合减瘤预处理方案能延长肿瘤消退（Wang Y, et al. ClinImmunol. 2014）。同时，该团队也向国家知识产权局申请了CD20 CAR-NKT专利（工程化CD20靶向性的NKT细胞及其制备方法和应用，专利申请号：201410062069.7）。

另外，我国除了上海隆耀生物科技有限公司外，西比曼生物科技有限公司也在开发CD20 CAR-T疗法。

2020年11月16日，西比曼生物公布了抗CD20/19双特异性CAR-T（C-CAR039）在中国I期研究者发起的试验（IIT）中取得的进展。该研究旨在评估C-CAR039在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）患者中的安全性和有效性，C-CAR039显示出的安全性和疗效特征都极具竞争力和发展前景。据悉，西比曼生物正计划进一步推进在中国和美国的多中心Ib期试验。

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参考资料：

1.CDE官网

2.https://clinicaltrials.gov/ct2/home

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