PNAS：瑞典团队开发新型免疫疗法，通过靶向肿瘤相关巨噬细胞激活NK细胞丨医麦新观察

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2020年11月30日/医麦客新闻 eMedClub News/--近年来，癌症免疫疗法已经取得了长足的进步，但是，仍然存在某些类型的癌症对现有的免疫疗法无反应，因此，研发界对于新型免疫疗法的探索从未停止。

11月23日，瑞典Karolinska研究所的一项研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，报告了一种新型的免疫疗法——靶向肿瘤内的巨噬细胞上的模式识别受体MARCO改变它们的极化，并反过来激活自然杀伤（NK）细胞，从而杀死肿瘤。该疗法有望为将来的癌症治疗提供更多选择。

通过巨噬细胞激活NK细胞

癌细胞有能力以一种有利于肿瘤生长的方式重新编程免疫细胞。经过多年的研究，利用免疫系统对抗癌症已经成为可能，通过不同的抗体可以触发免疫系统T细胞攻击癌细胞，基于此的免疫检查点抑制剂已成为癌症的新型治疗方式并取得了令人欣慰的临床效益。

但除了基于T细胞的肿瘤免疫疗法，免疫系统的其它细胞也越来越受到科学家们的关注，巨噬细胞和NK细胞就是其中极具潜力的候选细胞。

巨噬细胞是先天性免疫的关键效应细胞，具有强大的吞噬作用，在免疫系统中起着至关重要的作用，它们将T细胞募集到受外来生物影响的区域并调节其功能。不幸的是，某些肿瘤发展出关闭免疫系统的方法，包括使肿瘤中的巨噬细胞阻断T细胞。总的来说，巨噬细胞主要通过“别吃我”信号甚至是吞噬治疗性PD-1抗体来实现肿瘤的免疫逃逸，基于此也开发出了多项“策反”巨噬细胞的肿瘤免疫疗法（主要是各类抗体），像CAR-巨噬细胞(CAR-M)这样的创新策略也同样在探索。

浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞一般被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，是存在于肿瘤微环境中最为重要的免疫细胞，约占肿瘤间质免疫细胞总数的50%以上，具有既杀伤肿瘤又促进肿瘤生长的双重作用，在恶性肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等过程扮演着十分重要的角色。因此，相对于T细胞和NK细胞，巨噬细胞可能在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤，这也是它用于实体瘤的优势所在。

在这项研究中，为了解除TAM介导的免疫抑制，研究人员使用了一种特异性针对MARCO的抗体，MARCO在肿瘤中TAM的一个特定亚群上表达。靶向肿瘤内的巨噬细胞上的模式识别受体MARCO改变了它们的极化，进而激活了NK细胞来杀死肿瘤。

该研究作者之一、Karolinska学院微生物、肿瘤和细胞生物学系的教授Mikael Karlsson说：“在我们的研究中，我们开发了一种新型的免疫疗法，用特异性的抗体激活巨噬细胞，使它们支持免疫系统，并杀死癌细胞。”

▲ 瑞典Karolinska学院的Silke Eisinger和Mikael Karlsson（图片来源：medicalxpress.com）

与现有的仅激活T细胞的免疫疗法相反，这种新的免疫疗法主要激活NK细胞，这是免疫系统的另一个重要细胞，因其不同于T细胞的非特异性识靶及杀伤机制从而备受癌症免疫治疗研究者的青睐。这一研究结果揭示了该TAM的位置以及抗MARCO抗体治疗肿瘤进展时这种激活的作用机制，包括NK细胞被诱导使用受体介导的癌细胞杀伤。

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与纽约Rockefeller大学合作进行的这项研究最初是模型研究，之后，研究人员将他们的发现应用于人类皮肤肿瘤，以检测其结果的可转化性，并发现人类巨噬细胞的相似亚群也能阻断NK细胞，使用这一新的特异性抗体靶向这些人类巨噬细胞可以激活它们以释放NK细胞杀伤力。

通过特异性靶向，研究者观察到肿瘤血管形成减少，表达MARCO的巨噬细胞的代谢程序的切换，以及通过TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）激活NK细胞。后面的激活逆转了黑色素瘤细胞条件下巨噬细胞阻断NK活化的作用，并能协同T细胞定向免疫治疗，如PD-1或PD-L1抗体，以增强肿瘤杀伤，证明了这种类型的治疗与基于T细胞的检查点疗法相结合的潜在有效性。因此，这可以补充现有的T细胞定向免疫治疗，为癌症的联合免疫治疗提供了一种有前景的方法。

总之，这一研究揭示了一种靶向免疫抑制肿瘤微环境的单克隆抗体，以增强NK细胞的激活和NK细胞介导的杀伤。

参考资料：

1.https://www.pnas.org/content/early/2020/11/20/2015343117

2.https://medicalxpress.com/news/2020-11-immunotherapy-pave-cancer-treatments.html

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