Science子刊：突破溶瘤病毒全身给药瓶颈，工程化溶瘤腺病毒可避开肝脏富集丨医麦黑科技

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2020年11月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--溶瘤病毒具有天然的癌症杀伤能力，但将它们转化为治疗癌症的方法仍面临着诸多挑战。比如，溶瘤病毒通过静脉给药后，病毒在体内被递送到癌细胞之前就可能在血流中与血液因子相互作用而失活；此外，天然免疫球蛋白M（IgM）抗体会与人腺病毒相结合，导致病毒在肝脏巨噬细胞中被免疫系统捕获，并且病毒感染的肿瘤特异性较低，会促进肝细胞的感染，引起肝毒性。

为克服这些挑战，美国埃默里大学医学院和凯斯西储大学的研究人员开发了一种工程化的溶瘤腺病毒，Ad5-3M。Ad5-3M通过全身性给药的途径，能够避免病毒失活和俘获，并且不会诱发静脉给药时诱发的肝毒性。Ad5-3M的治疗效果也在转移性肺癌小鼠模型中得到了验证。这些研究成果在近日（2020年11月25日）发表于Science Translational Medicine杂志上，论文题为“Systemic cancer therapy with engineered adenovirus that evades innate immunity”。

全身性给药的工程化溶瘤腺病毒

“病毒通过静脉给药后，先天性免疫系统能够非常高效地将病毒递送到肝脏。出于这个原因，大多数溶瘤病毒能够直接被递送到肿瘤中，然而对于转移癌则无法发挥作用。”论文第一作者，埃默里大学医学院教授Shayakhmetov博士说，“但是我们认为，采用我们开发的修饰病毒通过全身性高剂量给药，则能够抑制肿瘤生长，并且不会引起危及生命的全身毒性。”

“这是治疗转移癌的新途径。” Shayakhmetov博士说，“你可以用刺激抗肿瘤免疫的基因和蛋白质组装病毒衣壳，就像搭乐高积木一样。”

 ▲ Ad5-3M（图片来源：Science Translational Medicine）

注：红色突出显示的基因突变能够引导病毒靶向肿瘤细胞，减轻炎症反应，并且能够避免全身给药后血液因子和免疫细胞的相互作用

Shayakhmetov博士指出，“迄今为止，我们普遍认为，任何规则的重复结构，如病毒的衣壳，会吸引低亲和力天然IgM抗体并与之结合，从而导致病毒迅速失活并从血液中清除。”

因此，研究人员在人类腺病毒的IgM结合位点引入了突变，以防止病毒在血流中失活或在肝脏巨噬细胞中被捕获的突变。

“肝脏巨噬细胞是我们体内捕获和破坏病原体的最大免疫细胞池。”Shayakhmetov博士补充道。

此外，研究人员还置换了部分与人细胞整合素相互作用的腺病毒的蛋白，取而代之的是另一种人类蛋白——层粘连蛋白-α1的序列，以使病毒靶向肿瘤细胞。

在转移性肺癌小鼠模型中，高剂量的标准腺病毒会引发小鼠的肝损伤，并在几天内死亡，但修饰病毒不会产生这种副作用。此外，研究显示，修饰病毒可以在肿瘤细胞中引起病毒复制，并且能够消除部分肺癌小鼠的转移性肿瘤，在约35%的动物中观察到完全缓解（即无可检测到的肿瘤）以及存活时间延长。研究人员观察到小鼠的肺部肿瘤病灶转化成了疤痕组织。

 “经修饰的病毒可能会在体内较慢地产生适应性免疫应答，这点类似于疫苗。”Shayakhmetov博士说，“在将来可能会被用于癌症患者的序贯治疗，来扩大患者的治疗获益。”

Shayakhmetov博士表示，当前，他们的团队正在进一步探索提高完全缓解率的方法，在将来，该技术也可能应用到转移性肺癌以外的其他疾病。溶瘤病毒在癌症免疫治疗领域非常具有前景，并且有望改善目前不可治愈恶性肿瘤患者的预后。

国内溶瘤病毒进展

近几十年来，溶瘤病毒治疗引起了广泛关注，相关研究也取得了巨大进展。国内的溶瘤市场也正在逐渐扩大，目前有多家公司正在进行溶瘤病毒的开发，并取得了较大的进展，今年就有多家公司向药监局提交了溶瘤病毒的临床申请。

2020年4月15日，武汉滨会生物的重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）联合重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液用于不可手术切除、标准治疗失败的晚期实体瘤的治疗，获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验默示许可。

2020年7月10日，北京锤特生物的重组nsIL12溶瘤腺病毒BioTTT001的临床实验申请获得NMPA受理。

2020年9月17日，复诺健与中国国家生物技术（CNBG）的合资公司中生复诺健复诺健的首个溶瘤病毒药物“重组人IL12/15-PDL1B单纯疱疹I型溶瘤病毒注射液（Vero细胞）”VG161，用于治疗具有可注射病灶的晚期恶性实体瘤在国内递交的临床研究申请也获得了NMPA的默示许可。

 ▲ 数据来源：星耀研究院

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值得注意的是，亦诺微和复诺健也正在进行全球布局。

➤ 复诺健

2019年10月22日，复诺健首个溶瘤病毒药物“重组人IL12/15-PDL1B单纯疱疹I型溶瘤病毒注射液（Vero细胞）”VG161，用于治疗具有可注射病灶的晚期恶性实体瘤通过了澳洲监管部门OGTR（Office of the Gene Technology Regulator）的临床申请审查，并取得了在澳洲开展临床研究许可。

VG161是中生复诺健拥有的具有完全自主知识产权的新型抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒，它同时携带IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B）的基因，也是全球最早实现一个病毒表达4个具有协同性抗肿瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。

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➤ 亦诺微

2020年5月30日，亦诺微医药首个产品T3011（瘤内注射给药）用于晚期实体瘤治疗获美国FDA临床批准，临床试验将在世界顶尖的4家癌症中心开展，加上之前该产品在在中国（2019年7月）和澳洲（2019年9月）启动临床I期试验，使得该公司的T3011成为全球首个在中、美、澳三国同期开展临床试验的溶瘤病毒。

T3011是亦诺微公司开发的新一代重组疱疹溶瘤病毒，它同时携带PD-1抗体和白介素12（IL12）的基因，经瘤内注射进入肿瘤组织，病毒在肿瘤内繁殖杀灭肿瘤细胞的同时，利用肿瘤细胞作为工厂，不断分泌产生PD-1抗体和IL12。

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小结

国内溶瘤病毒研发如火如荼，众多制药企业纷纷通过自主研发或引进国外技术产品等方式来致力于这一极具市场潜力的领域。癌症发病率、患病率上升等各个因素也正在不断推动市场的扩张。相信我们很快便能迎来国内首款溶瘤病毒疗法的获批上市，为不可治愈的恶性肿瘤患者带来获益。

参考资料：

1.https://stm.sciencemag.org/content/12/571/eabc6659

2.https://www.fiercebiotech.com/research/cancer-killing-virus-escapes-immune-destruction-and-fights-metastatic-lung-tumors-mice

3.https://medicalxpress.com/news/2020-11-stealth-bomber-virus-weapon-metastatic.html

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