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2020年9月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--天然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统的细胞毒性淋巴细胞，能够杀死病毒感染和/或癌细胞。约20年前，NK细胞介导的免疫疗法已成为晚期白血病患者的一种安全有效的治疗方法。随后，基于NK细胞的癌症治疗领域呈指数增长，目前已成为免疫治疗创新的主要领域。
近日（9月15日），Nature Reviews Clinical Oncology杂志上发表了一篇综述性文章，重点介绍了将各种NK细胞产品及其辅助疗法用于人类癌症的多种方法；还确定了NK细胞疗法研究的未来途径。
NK细胞具有多种功能，可以限制癌细胞的生长和扩散。在肿瘤微环境中（TME）先天性和适应性免疫细胞产生的促炎性趋化因子的引导下，循环NK细胞可被招募到肿瘤发生的部位。但与B细胞和T细胞不同，NK细胞不表达身体重组的抗原受体，而是表达激活受体和抑制受体的随机组合；通过这些不同受体的刺激信号与抑制信号的净平衡，导致对靶细胞的反应或耐受。▲ NK细胞通过平衡信号响应病毒感染和转化的细胞
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
在病毒感染或转化时，细胞通常上调NK细胞激活受体的刺激配体，如NKG2D，由此产生的相互作用诱导激活信号水平超过通过抑制性受体产生的信号，从而激活NK细胞的细胞因子释放和对靶细胞的细胞毒性。这种情况被称为 “induced- self” 反应。针对癌细胞，进入TME后，NK细胞可以通过“missing-self”机制（抑制信号的丢失）杀死癌细胞。许多癌细胞下调MHC I分子的表达，以逃避细胞毒性CD8+T细胞的监测，但NK细胞活化能被其抑制受体与I类HLA（MHC I）分子的结合所抑制。因此，NK细胞可以识别这种缺失自我表型的细胞并对其作出反应，这是由于缺乏MHC I通过抑制性受体诱导的信号传导，以及随后激活信号的增加，最终导致靶细胞的裂解。也就是说，在T细胞不能识别MHC I下调的癌细胞的情况下，NK细胞具有治疗潜力。ADCC是NK细胞介导的杀伤癌细胞的另一个关键机制，可以通过使用靶向肿瘤相关抗原的治疗性单克隆抗体来利用这种活性。事实上，有证据表明，NK细胞介导的ADCC是导致血液瘤或实体癌患者使用治疗性单克隆抗体（如rituximab和trastuzumab）取得成功的重要机制。除了直接诱导细胞毒性外，NK细胞还通过产生促炎性细胞因子（包括IFNγ和TNF）对转化细胞产生反应。这些多效性蛋白除了具有增强细胞毒性CD8 + T细胞反应的能力外，还对癌细胞具有强大的抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。
基于NK细胞的疗法正在作为治疗某些癌症的安全有效的方法。通常，NK细胞定向疗法的发展有两个主要重点：优化用于过继转移的治疗性NK细胞的来源以及增强NK细胞的体内毒性和持久性。因此，确定优化这两个方面的方法具有重要的临床意义。治疗性NK细胞包括半相合（haploidentical）NK细胞，CAR-NK细胞，干细胞来源的NK细胞，脐带血NK细胞，NK细胞系，适应性NK细胞和细胞因子诱导的记忆样NK细胞。目前各种来源的治疗性NK细胞正在临床上测试。▲ 治疗性NK细胞产品部分正在进行的临床试验
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
目前，各种提高NK细胞效应功能的途径已经被开发。包括基因修饰的NK细胞正在被研究作为改善过继性NK细胞疗法抗肿瘤活性的手段，例如，CAR-NK细胞、具有修饰形式的CD16的NK细胞（例如Fate公司的FT516，在iPSC来源的NK细胞表面表达不可裂解的CD16 Fc受体，从而优化了ADCC）、和敲除CD38的NK细胞（可以在用针对该蛋白的单克隆抗体治疗期间预防中ADCC相关的自损伤）。在体内增强NK细胞治疗活性的辅助方法还包括，基于细胞因子的药剂（例如IL-12、IL-18和重组IL-15等），NK细胞衔接（engager）分子（例如TriKE，ROCK衔接器，NKCE和TriNKETs）和免疫检查点抑制剂等。
▲ 各种增强NK细胞效应功能的方法
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
同样，目前大量增强NK细胞毒性和寿命的方法也在临床测试中。
▲ NK细胞衔接剂和NK细胞定向的细胞因子疗法的部分临床试验
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
总的来说，NK细胞疗法相对于T细胞疗法具有潜在的优势，包括更易于控制的安全性和更少的移植限制（例如，无需自体细胞，提供了现货产品的机会）。但NK细胞疗法在TME中仍然受到重要的免疫抑制障碍。这些疗法的未来的成功将需要更好地了解这些抑制因素是如何起作用的，以及如何克服它们。
目前，NK细胞已经成为一个炙手可热的领域，涌现了一批极具潜力的创新企业，例如Kiadis Pharma、Fate Therapeutics、NantKwest、Nkarta Therapeutics、Dragonfly Therapeutics等都是该领域的佼佼者。同时也引得众多大型药企，包括赛诺菲、强生、艾伯维、默沙东、百时美等，通过各种方式在该领域进行布局。此外，在今年新冠疫情的冲击下，各类细胞疗法也成为探索其治疗策略的一个重要方向，其中NK细胞表现出极大的潜力，并已经有部分候选产品获得FDA批准进入临床试验。
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https://www.nature.com/articles/s41571-020-0426-7#Abs3