Nature子刊：国内溶瘤病毒产品唤醒T细胞并克服检查点阻断耐药，溶瘤策略持续火热丨医麦新观察

 点击阅读原文，立即报名 

本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权

2020年12月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--逆转高度免疫抑制的肿瘤微环境(TME)是肿瘤免疫治疗取得长期疗效的关键。尽管免疫检查点阻断（ICB）在多种癌症中的临床反应令人印象深刻，但只有少数患者从这种方法中获益。

肿瘤免疫治疗的有效性取决于TME中免疫应答的状态。高水平的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和炎症性肿瘤转录谱被确定为对ICB应答的强预测因子。应答性肿瘤通常被认为是免疫上的“热”肿瘤，而免疫上的“冷”肿瘤则不能从ICB中获益。而溶瘤病毒（OVs）是天然存在的或基因工程改造的病毒，基于其能选择性地自我扩增并杀死肿瘤细胞但不破坏正常细胞完整功能，以及能够改变TME从而激活免疫细胞的抗肿瘤能力，成为癌症患者的理想治疗平台。

近日（12月11日），国际期刊Cell Death & Disease上发表的一篇文章，报道了静脉注射溶瘤病毒M1能唤醒抗肿瘤T细胞，并克服检查点阻断的耐药性。

中山大学颜光美教授2014年10月6日在国际学术期刊PNAS上首次发表论文简述了M1病毒的由来及作用，此后颜教授团队进行了M1病毒安全性和有效性后续研究，并发现了M1病毒靶向杀伤癌细胞的标志物，其表达高低决定了M1是否感染和杀伤肿瘤细胞，帮助患者实现精准治疗，极大程度提高了溶瘤病毒治疗的有效性和有效率。颜光美教授还是广州威溶特医药科技有限公司的首席科学家，基于M1病毒的溶瘤病毒产品制剂“注射用重组溶瘤病毒M1”的临床试验申报已经于2019年7月获得CDE受理。

在此次发表的研究中，溶瘤病毒M1诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，并随后激活树突状细胞（DC）启动抗肿瘤T细胞反应。静脉注射M1破坏了特发性TME的免疫耐受，使免疫沉默的(冷)肿瘤重新编程为免疫炎症的(热)肿瘤。在免疫原性较差的肿瘤模型中，M1可诱导有效的CD8+ T细胞依赖性治疗作用，并建立长期的抗肿瘤免疫记忆。

更重要的是，M1预处理通过促进T细胞募集和上调PD-L1的表达，使难治性肿瘤对随后的检查点阻断敏感，克服了对PD-L1抗体治疗的耐药性。这些发现揭示了M1病毒的抗肿瘤免疫机制，提示溶瘤病毒M1是一种有潜力的抗肿瘤免疫治疗药物，同时溶瘤病毒也是ICB联合策略的是理想选择。

溶瘤病毒：免疫疗法的新生力量

溶瘤病毒作为免疫疗法的新生力量，近几十年来引起了广泛关注，相关研究取得了巨大进展。

但是目前严格来说上市获得认可的产品只有一款2015年FDA批准的安进公司的T-vec（Imlygic），用于黑色素瘤患者的局部治疗，是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物。2016年又分别在欧洲和加拿大获批上市。

然而，第二款获FDA批准的溶瘤病毒何时出现，目前仍存在许多未知数。而基于癌症发病率和患病率上升在内的各项因素持续推动的市场增长、PD-1/L1等免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的局限性亟待突破等因素，国内外众多制药企业和研发机构纷纷致力于溶瘤病毒这一极具市场潜力的领域，并取得了较大的进展。

 ▲ 数据来源：星耀研究院

尽管溶瘤病毒优势突出，但其局限性的解决对其进一步发展也是刻不容缓。首先，溶瘤病毒单药总体疗效有限，总体疗效＜30%；其次，目前给药途径局限于瘤内注射，但对于转移性癌症的治疗仍然需要采取全身血液递送，可是溶瘤病毒通过静脉给药后，病毒在体内被递送到癌细胞之前就可能在血流中与血液因子相互作用而失活。

基于此，联合治疗策略成为打开肿瘤免疫治疗局面极具潜力的尝试，目前，各溶瘤病毒候选产品与PD-1/L1等免疫检查点抑制剂或CAR-T细胞的联合是重点的探索方向。例如，除了瘤内注射的T-vec，Oncolytics Biotech公司的静脉注射溶瘤病毒产品Pelareorep（REOLYSIN®）也一直备受大型药企的青睐，目前已分别协同四大免疫检查点抑制剂药物（Bavencio、Keytruda、Opdivo和Tecentriq）展开临床测试。

此前，Cell子刊Molecular Therapy: Oncolytics杂志、Science Translational Medicine杂志等都多次发表CAR-T细胞联合溶瘤病毒治疗策略的相关研究结果，并强调溶瘤病毒是CAR-T疗法联合策略的理想对象。

推荐阅读：

另外，针对溶瘤病毒进行基因改造，使其在杀伤肿瘤细胞发挥更强的作用也是目前较普遍的做法。

在溶瘤病毒的给药形式方面，目前主要还是以瘤内注射为主，但越来越多的研究者正在尝试静脉给药方式，例如Oncolytics Biotech、OncoMyx Therapeutics，以及国内亦诺微的研发团队也在研发静脉给药的溶瘤病毒。而Transgene所开发的溶瘤病毒TG6002则采用了肝内动脉（IHA）给药的方式，并已经进行了首次人体给药。

国内溶瘤病毒产业赛道铺就完备，研发实力不容小觑

在国内，随着国家不断出台政策鼓励创新药研发，以及相关法规和监管政策不断完善，例如今年CDE发布的《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》和《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则》，都很好的引导着行业的快速发展。

另外据相关报道指出，中国溶瘤病毒药物市场规模将以16.2%的年复合增长率继续保持增长，到2024年，市场规模有望上升至14.3亿元。

国内在溶瘤病毒这领域的研发实力也是不可小觑的，事实上，Imlygic（T-Vec）之前国内也有相关溶瘤病毒产品曾获批上市，虽然其疗效还未获得国际认可，但也某种程度上证明了国内企业在这一领域的巨大潜力。近年来，国内溶瘤病毒的开发也取得了较大的进展，已经有多项溶瘤病毒产品在国内进入临床实验阶段。而目前，中国溶瘤病毒产业的赛道也已铺就完备，即将迎来实体瘤领域的新突破。

其中值得一提的是，国内溶瘤病毒领先企业亦诺微公司的产品MVR-T3011（T3011，瘤内注射）已经在中、美、澳三国同时获批临床试验，这是国内首个自主研发并获美国FDA批准临床I期研究的溶瘤病毒，也是全球首个在中、美、澳三国开展临床研究的溶瘤病毒。今年8月6日，亦诺微还将T3011项目在大中华地区的开发、生产、注册和销售等独占权益授权给了上海医药。

 ▲ 数据来源：星耀研究院

2019年10月，复诺健生物（Virogin Biotech）宣布，该公司自主研发的用于实体瘤治疗的溶瘤病毒产品VG161正式通过了澳洲监管部门OGTR (Office of the Gene Technology Regulator ) 的临床申请审查，并取得了在澳洲开展临床研究许可。

在产业化方面，2019年11月底，药明康德子公司生基医药宣布与韩国基因治疗生物公司GeneMedicine达成战略合作协议，为GeneMedicine的关键研发项目提供覆盖溶瘤病毒产品开发、生产和FDA临床试验申报所需的服务。这是生基医药继2019年8月宣布与锦斯生物共同开拓溶瘤病毒CDMO服务平台后，签署的第一个国际客户服务项目，标志着生基医药能够为全球客户提供符合国际标准的溶瘤病毒产品研发和生产服务，助力客户加速创新疗法早日进入市场，造福全球病患。

主要参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/s41419-020-03285-0

2.CDE官网

医麦客近期热门报道

点击“阅读原文”，立即报名！