NK细胞工程改造新策略，针对B细胞淋巴瘤有望填补现有疗法局限性丨医麦猛爆料

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2020年12月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，美国Scripps研究所的科学家在Angewandte Chemie杂志上发表的研究中证明了一种治疗淋巴瘤有前景的新疗法。新方法使用天然的癌症靶向免疫细胞——自然杀伤（NK）细胞，经过修饰后可以选择性靶向淋巴瘤，在该研究中使小鼠淋巴瘤显著减少。

斯克里普斯研究公司分子医学系副教授Peng Wu博士的实验室团队与Scripps研究所分子医学系主任James Paulson教授的实验室合作进行了这项研究。Peng Wu博士表示：“我们找到了一种靶向淋巴瘤细胞的方法，这与现有的治疗方法有很大的不同。”

淋巴瘤是一组开始于免疫系统中对抗感染的淋巴细胞的癌症。在美国，每年有超过2万人死于淋巴瘤，而新诊断出的人数约为85000。大多数淋巴瘤起源于B细胞，B细胞是一种重要的淋巴细胞，其主要功能是制造抗体。

现有的一些淋巴瘤治疗方法，包括杀死B细胞的抗体和CAR-T细胞疗法，都是通过不加选择地靶向B细胞，将其大部分清除而起作用的。然而，这种策略带来了许多不利的副作用，包括由于抗体水平低而导致数月的免疫抑制。

在这项研究中，Wu、Paulson及其团队使用NK细胞开发了一种更具体的方法，NK细胞是通常在血液和组织中巡逻的免疫细胞，以寻找并破坏被病毒感染的细胞或癌细胞。NK细胞能够识别某些特定的表面分子，这些分子表示着细胞内的严重损伤或恶性肿瘤。然后，他们可以通过多种方式杀死该靶细胞，包括分泌在细胞外膜上穿孔的蛋白质。

创建超能NK细胞并引导它们

20世纪90年代初，加拿大研究人员从一名患有罕见NK细胞癌的患者身上开发出了一种特殊类型的NK细胞NK-92。与人类血液中发现的正常NK细胞相比，NK-92细胞在实验室中相对易于生长和繁殖。

之后，加拿大研究人员和其他研究人员的研究表明，NK-92细胞擅长杀死各种类型的癌细胞，并且可以在一些患者中产生显著效果，且副作用极小。NK-92MI细胞是一种易于繁殖的NK-92细胞形式，目前正被广泛研究用于治疗各种癌症。

就其本身而言，NK-92MI细胞可能不是理想的抗癌药，尤其是对于晚期恶性肿瘤而言，部分原因是因为它们在注入血液后会散布在全身。然而，在这项新研究中，Wu和他的团队使用化学技术修饰了NK-92MI细胞，以集中其对抗淋巴瘤的抗癌能力。

首先，科学家们使用化学酶糖酵解编辑策略重新工程化设计了NK-92MI细胞，将一种表面分子——高亲和力和特异性的CD22配体引入其中，使其能与B细胞表面受体CD22结合，以实现肿瘤特异性CD22靶向。这种受体通常在B细胞来源的淋巴瘤细胞中大量存在，针对B淋巴瘤和白血病细胞的CD22或CD20的抗体在治疗这些恶性肿瘤方面表现出临床疗效，但也攻击正常B细胞导致免疫缺陷。而这种经修饰的NK-92MI细胞原则上会选择性地识别癌性B细胞。

在细胞培养试验中，这种修饰确实极大地增强了NK细胞结合和杀伤淋巴瘤细胞的能力，而这些杀伤细胞并未损害健康细胞。然而，在在小鼠淋巴瘤模型中，这种策略并没有起到很好的效果，显然是因为NK细胞仍未到达需要它们的位置。

Wu说：“我们发现，这些NK细胞在注射后往往会在肺部和整个血液中被发现，而在这种小鼠模型和人类淋巴瘤患者中，淋巴瘤细胞大多在骨髓中。”

为了在体内有效杀伤淋巴瘤细胞，研究人员进一步使用一种新分子——E-选择素配体Sialyl Lewis X，对CD22配体修饰的NK-92MI细胞进行功能化，以促进其向淋巴瘤细胞之间的骨髓运输，结果显示，这种双重功能化的NK细胞显著延迟了小鼠淋巴瘤的进展。

这一研究结果表明，用CD22聚糖配体和选择素修饰的NK细胞分别促进了对B淋巴瘤细胞的靶向杀伤和改善了向癌细胞驻留部位的运输。基于这个有希望的结果，Wu和他的实验室目前正在继续开发这一技术以及相关的临床应用策略。

Wu和Paulson也猜测，在基于细胞的抗癌治疗中添加归巢/导向分子（如Sialyl-Lewis X）会增强其在癌症部位的杀伤能力，并且可能是这些治疗未来成功的关键，特别是针对实体瘤和其他高度局部化的癌症。

Wu还指出，使NK-92MI细胞聚集在骨髓中的Sialyl-Lewis X以及将细胞定向到恶性B细胞的CD22结合分子都是糖样“聚糖（glycan）”分子。尽管此类分子几乎存在于所有细胞中，并且通常具有重要的生物学功能以及在疾病中起关键作用，但它们很难研究，因此相对被忽略。

该研究的作者之一Senlian Hong博士也表示：“人们才刚刚开始意识到聚糖的重要性。”

NK细胞：癌症免疫治疗创新的主要领域

细胞疗法是一种利用患者自身的免疫细胞攻击肿瘤的新疗法，已成为癌症治疗领域最有希望的突破之一。第一代的研究重点是T细胞，已经在血液恶性肿瘤中表现出了巨大的潜力，但也存在着副作用；另外，迄今为止，其在实体肿瘤中还没有表现出类似的活性。

目前关于细胞治疗癌症的热门话题通常集中在CAR-T和TCR-T细胞上，而随着细胞疗法的进步、也为了解决现有细胞疗法的限制，该领域将注意力转向免疫系统中一种新的抗癌武器：自然杀伤细胞（NK细胞），其与获得性免疫系统中的细胞毒性T细胞扮演着相近的角色，但又因不同于T细胞的非特异性识靶及杀伤机制吸引着众多科学家和研究团队将基于T细胞的各类策略对其进行延伸探索。

目前，基于NK细胞的过继细胞疗法策略（自体或同种异体）、抗体策略等正在被广泛开发，也涌现了一批极具潜力的创新企业，例如Kiadis Pharma、Fate Therapeutics、NantKwest、Nkarta Therapeutics、Dragonfly Therapeutics等都是该领域的佼佼者。

同时该领域也备受大型药企的青睐，例如今年4月2日强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）生物科技公司与Fate Therapeutics达成了高达31亿美元的合作协议；Kiadis Pharma公司宣布，与制药巨头赛诺菲（Sanofi）达成研发许可协议，7月，赛诺菲斥资近10亿美元与Kiadis Pharma达成研发许可协议.........

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参考资料：

1.https://medicalxpress.com/news/2020-12-potential-treatment-approach-lymphoma-healthy.html

2.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202005934

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