新冠病毒致肿瘤消退，对溶瘤病毒免疫治疗领域的启示丨峰客论见
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▲ 图片来源：bjh
案例回顾
据bjh报道，这例患者的病史比较复杂，3年前因终末期肾衰竭后的肾移植失败而停止免疫抑制治疗，依赖透析维持生命。该患者随后经锁骨上淋巴结针芯活检确诊为EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）阳性的III期霍奇金淋巴瘤。
在诊断为淋巴瘤后不久，该患者被确诊患有新冠，并因呼吸困难住院治疗。患者在医院接受了为期11天的支持性治疗，症状得到了缓解后便回家休养。治疗期间，患者未接受皮质类固醇或免疫化疗。
4个月后，该患者回医院复查淋巴瘤，PET-CT显示患者体内的肿瘤绝大多数都消失了，相关的肿瘤标记物也下降了90%以上（EBV PCR降至413 拷贝/ml）。
研究人员猜想，患者病情缓解可能因新冠病毒感染而激发了病原体特异性T细胞与肿瘤抗原发生交叉反应；也可能是感染后产生的炎性细胞因子激活了自然杀伤细胞，造成对肿瘤细胞的非特异性杀伤[1]。
数百年前“以毒攻毒”的癌症治疗
其实早在数百年前，就存在感染导致肿瘤消退的病例。威廉·科利（William Coley）是19世纪末美国的一名外科医生，现在被称为“肿瘤免疫治疗之父”。威廉·科利医生在一次肿瘤切除术时，由于切口过大不能缝合导致患者遭受了严重的链球菌感染。不可思议的是，患者在熬过感染后，还未被切除的肿瘤逐渐缩小，直至消失[3]。
科利猜测，癌症自行消退与细菌感染有关。于是，经过一些研究，科利开始使用链球菌治疗肿瘤。但是该疗法对其他患者的治疗结果却并不稳定，感染常常难以控制，甚至有患者死于链球菌感染的情况。随后，科利改进了他的细菌溶液，他将化脓性链球菌和粘质沙雷氏菌的灭活细菌混合后，得到了一种新的溶液 “科利毒素”；这些灭活细菌在诱发炎症反应的同时，对人体的伤害也被有效降低。科利毒素被作为癌症的主要疗法持续了长达60年，也是现代癌症疫苗与免疫疗法的雏形。
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专家解读
贾为国
复诺健生物科技有限公司创始人及首席科学家
新冠病毒导致非特异性的系统性免疫增强；
淋巴瘤是免疫细胞肿瘤，也许更加容易暴露于免疫系统的攻击；
该患者的肿瘤是EBV阳性，大部分人体内都有抗EBV的T细胞，但是该患者可能由于长期的肿瘤所致的免疫抑制，这些T细胞被压抑了，无法成功地攻击并且清除这些EBV阳性的肿瘤细胞。而新冠病毒导致的免疫激活，使这些EBV特异性的T细胞也被激活了，攻击并清除了EBV阳性的肿瘤细胞；
肿瘤细胞是否能够直接被新冠病毒感染尚不清楚，如果可以被感染，那么新冠病毒就有可能像溶瘤病毒一样，作为癌症治疗的手段
肿瘤患者抗病毒的免疫反应独立于肿瘤造成的免疫抑制，即使是晚期患者也可能对病毒产生很强的抗病毒免疫反应。该病例为溶瘤病毒唤醒机体的抗肿瘤免疫提供了新的依据；
许多病毒导致的肿瘤，例如宫颈癌（HPV所致），鼻咽癌（EBV所致）等肿瘤可能对溶瘤病毒的免疫治疗特别有效。如果能够对这名患者进一步研究，找到造成肿瘤消退的免疫机制（例如是非特异性的免疫增强还是依赖于特异性的抗EBV病毒T细胞），则可以为溶瘤病毒研究提供很重要的理论指导；
这名患者的肿瘤可能是在长期使用免疫抑制剂后产生的，感染新冠后出现了强烈的抗肿瘤反应。一方面提示淋巴瘤对免疫抑制非常敏感，另一方面说明病毒感染的确可以调节全身的免疫机能，并利用机体自身的强大的免疫功能清除肿瘤，即使是如此晚期的肿瘤；
最后需要说明的是，该患者的肿瘤是否能够达到持久的消退仍需待以时日。过去类似的临床观察结果经常是肿瘤会复发。这是由于天然病毒感染造成的免疫反应缺乏对肿瘤的特异性，肿瘤的消退是暂时的整体免疫环境改变所致。因此，现代溶瘤病毒的设计就是要通过各种手段使得这种非特异性的短暂的免疫反应转化成特异性的持久的抗肿瘤免疫。例如，包括复诺健生物科技在内的国内外多个公司所研制的新一代的溶瘤病毒都携带有免疫调节基因，有望通过表达这些基因促进上述免疫的转化而达到持久的抗肿瘤疗效。