克服溶瘤病毒药物开发障碍，耐住寂寞做好药—「峰客访谈」复诺健首席科学家贾为国博士
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作为肿瘤免疫治疗的利器之一，溶瘤病毒的发现已经有百年历史，早期由于技术限制导致效果不佳、副作用大，一直没有受到重视。随着病毒学和基因工程技术的发展，科学家能对病毒基因进行改造，溶瘤病毒开启了肿瘤治疗的新纪元，也成为肿瘤免疫疗法重要方向。而2015年T-vec 的获批标志着溶瘤病毒疗法的成熟。
近期，溶瘤病毒联合用药的临床试验频传喜讯，各大制药公司也在通过合作/并购等方式积极布局溶瘤病毒药物，十亿美元级并购频现。相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、 副作用小、多种杀伤肿瘤途径和成本低廉等优势。溶瘤病毒有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。
近日，医麦客《峰客访谈》记者采访了复诺健联合创始人、CSO首席科学家贾为国博士，请他分享了当前国内外溶瘤病毒疗法的研发现状和未来趋势。
贾为国 博士
复诺健联合创始人、CSO首席科学家
原加拿大UBC大学终身教授
在溶瘤病毒领域的研究已超过20年，是重组溶瘤病毒治疗恶性肿瘤领域的先驱者之一。贾为国于1982年从复旦大学生物系毕业，1985年在加拿大Dalhousie 大学获心理学硕士（1987）学位后转去UBC读博士，并于1991年获博士学位。曾任加拿大UBC大学脑所资深研究员，并主持病毒载体和溶瘤病毒研究，同时兼职神经外科副教授（终身）。
在早期的研究中，贾为国博士对于单疱溶瘤病毒的安全性进行了详细的研究，他的这些结果被广泛引用于病毒载体安全性方面的论证。近年来，贾为国博士又首创了溶瘤病毒的转录与翻译双重调节概念，并据此成功地研制出既有优异的肿瘤特异性，又具高度肿瘤内复制活性的溶瘤单纯疱疹病毒。这一研究得到了溶瘤病毒领域同行的高度评价，被誉为该领域当今最前沿的进展之一。
Q1.您是什么时候开始接触溶瘤病毒，为什么会选择投身溶瘤病毒研究？
贾为国博士：1991年，Dr. Robert Martuza（当时在美国乔治敦大学，现在哈佛医学院麻省总院）在Science杂志上发表了第一篇基因改造的单疱病毒治疗胶质瘤的报告，在学术界引起轰动。当时我正在UBC大学的一个病毒学实验室做博士后，尝试用病毒为载体做基因治疗，正好研究的是同样单疱病毒。我发现Dr. Robert Martuza以及他之后的一些早期溶瘤病毒研究都是用免疫敲除的小鼠做的肿瘤模型，但药物最终是要用在有免疫系统的人身上，如果把免疫系统排除后再看溶瘤病毒的作用，我认为跟临床还是有距离。
考虑到这个问题，我选择了用免疫健全的肿瘤模型，用类似于Martuza所用的基因改造后的单疱病毒，结果发现也能够选择性的杀灭脑胶质瘤。上述结果我发表在1994年的美国肿瘤领域权威杂志Journal of National Cancer Institute （JNCI）上，首次证明了溶瘤病毒在免疫健全的动物模型上也能够选择性地杀伤肿瘤细胞。进入溶瘤病毒领域是我科研生涯的一个转折点，因为这个研究成果，我得到了UBC的终身教授职务。从此之后，溶瘤病毒和其他病毒载体一直是我所主持的实验室的主要研究方向。
▲贾卫国博士1994年发表在JNCI上有关溶瘤病毒的文章以及JNCI的编者按
Q2.相较于其他肿瘤免疫疗法，您认为溶瘤病毒的特点和优势是什么？
贾为国博士：溶瘤病毒免疫疗法这个概念是随着人们对肿瘤免疫的认识的深入而逐渐形成的。过去大家想的就是用溶瘤病毒去选择性地杀死肿瘤细胞。我当年所发现的溶瘤病毒在免疫健全的动物上也有效的结果，在当时也仅仅认为是提示了溶瘤病毒的临床可行性。现在回过来想，这个意义比当时的认为的要深远的多。因为这个发现奠定了整个溶瘤病毒作用机理的最基本的东西。如果溶瘤病毒对免疫健全的肿瘤模型无效的话，后面这些免疫治疗就没法开展了。
在现有的肿瘤免疫疗法中，对比常见的免疫哨卡抑制剂，免疫细胞疗法和其他免疫调节的抗体疗法而言，现代溶瘤病毒最大的优势在于，它是靠溶瘤的办法把肿瘤细胞裂解，这样就暴露了大量的肿瘤抗原，同时它又激活了机体本身的免疫反应。后者如果调控得当，有可能最终变成强大的特异性的抗肿瘤免疫。在这个前提下可以使得不管是什么免疫疗法，在溶瘤病毒的结合下效果一定会更好。
Q3.当初您和黄鸿伟先生是在什么样的背景条件下创建复诺健？
贾为国博士：黄鸿伟先生曾经是国内一个上市的医药公司的CEO，对医药行业和投资很有经验，同时也是在加拿大的注册金融师CFA。他是复旦大学87级管科的，我是77级生物系的，我们是校友，又同在加拿大。鸿伟一直立志想对肿瘤医学做一点事情。记得2014底，我俩和另外一个我们共同的朋友聊起了我所做的溶瘤病毒研究，他立刻兴趣然，提议成立公司来实现商业化。我常年在实验室做学术研究，而他一直征战商场，熟谙资本市场和商业操作。我们一拍即合，决定一起创业。于是在2015年在温哥华建立起了公司的第一间实验室。这以后我们一起融资、组团队……这就这么做起来了。
2016年，拥有全球第一个溶瘤病毒完整临床转化经验的赵荣华博士也加盟了复诺健，出任首席医学官。2019年，包括哈佛医学院，MD安德森癌症中心，Mayo Clinic 和 BC Cancer center 的行业专家加入了复诺健科学顾问委员会（SAB）。科学委员会顾问的专业知识和背景涵盖了实体和血液肿瘤，溶瘤病毒的制造及工艺优化，肿瘤免疫学和溶瘤病毒生物学的免疫疗法开发的所有领域。这些全球肿瘤免疫的专家与复诺健生物密切合作，为复诺健首个溶瘤病毒药物VG161进入临床及下一代产品管线的研究开发做好准备。
现在，复诺健拥有一批世界一流的科学家，中国最好的溶瘤病毒临床转化团队，有优秀的商务团队和大量资金、专家支持。而团队的分工协作，使得复诺健在溶瘤病毒研发上有了突破性的进展。我们采用全球首创TTDR（转录翻译双重调控）溶瘤病毒骨架平台，并以此为载体，整合各种抗病毒免疫调节因子，建立了独特的SynerlytiTM溶瘤病毒平台，开发了多个抗癌溶瘤病毒产品管线。
Q4.去年10月，复诺健生物自主研发的用于实体瘤治疗的溶瘤病毒产品VG161在澳洲通过临床研究许可，能否介绍一下该产品的特点和临床进展？
贾为国博士：VG161是复诺健自主研发的新一代重组单纯疱疹溶瘤病毒，也是复诺健Synerlytic™核心技术平台的首个产品。在病毒骨架设计上，它具备无神经毒性ICP34.5(‐) 、肿瘤特异性强化、抗病毒免疫逃逸型设计（Stealth）等特点。在外源基因表达上，它创造性的携带4个外源基因， 表达并释放IL12/IL15/IL15Ra，协同性地同时激活固有和获得性抗肿瘤免疫，同时表达PD‐L1阻断多肽(TF‐Fc)。在多个临床前肿瘤模型上，VG161实现了优异的疗效和安全性，并证明了该病毒能够有效地诱导机体产生更加持久的抗肿瘤免疫。
目前VG161已经完成GMP合格的多批临床药物生产，VG161在澳洲的临床研究由亚太地区知名的临床CRO研究组织协助进行，并在澳洲著名的临床医院开展。同时在中国的临床申报也已进入尾声。最近，VG161还获得了国家科技部重大专项的立项，将在国内多家三甲肿瘤医院开展各类研究和临床试验。届时结合VG161在中国和澳洲的临床数据，复诺健将在全球范围内积累临床开发能力和临床试验经验，也为该公司的后续在研产品铺平道路。这些临床数据也将为“一药多靶，协同抑瘤"的概念提供临床支持依据。
Q5.您认为当前溶瘤病毒药物的开发存在哪些挑战？
贾为国博士：我认为溶瘤病毒药物开发主要有这三个障碍要克服：
第一，要解决肿瘤细胞对病毒的易感性。溶瘤病毒能不能有效感染肿瘤细胞，一个取决于肿瘤细胞表面病毒受体的多寡，一个是病毒的肿瘤靶向。所以需要在瘤种的选择、病毒外壳的表面修饰改造、杂合病毒改变病毒的向性等方面加强。
第二，增强病毒的溶瘤活性。高度的溶瘤活性对于裂解更多的肿瘤细胞来释放肿瘤特异性抗原是必须的，而且还能够克服血液的稀释效应与其他免疫阻抗，有利于系统给药。可以通过调节病毒基因的表达，强化病毒的肿瘤特异性复制，同时提高溶瘤活性与安全性，而无需弱化病毒。
第三，把抗病毒免疫转化为特异性的抗肿瘤免疫。这需要延缓免疫系统对病毒的清除，尽可能地暴露更多的肿瘤抗原，更多更久地表达病毒所携带的免疫调节基因达到最大限度地建立抗肿瘤的免疫微环境。
如果这些问题不解决，那就相当于回到上世纪中期已经被证明失败了溶瘤病毒疗法。当时人们都是利用野生溶瘤病毒，由于机体抵抗病毒的强烈反应，引发了强烈的非特异性免疫反应和毒副作用。随着病毒的迅速清除，对肿瘤的抑制通常仅仅是一过性的，而无法达到持久的疗效。
Q6.您对国内溶瘤病毒发展有哪些思考？
贾为国博士：现在国内各大制药公司也在以引进+自主研发的方式布局溶瘤治疗领域不断丰富自己的产品线，目前在研溶瘤病毒超过200种，主要为基因改造的腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒等。根据近期溶瘤病毒领域几次全球会议的讨论，我认为大家的共识是：
第一，溶瘤病毒不能做的太弱。目前全球只有三款溶瘤病毒药物成功上市，但这几款药物上市后单独给药的疗效并不理想。其主要原因就是病毒太弱，溶瘤活性不够强，不能把抗病毒免疫成功地转化为抗肿瘤的免疫。
第二，溶瘤病毒联合疗法。虽然溶瘤病毒单独给药效果不理想，但是溶瘤病毒可以与手术切除法、放射疗法、化疗、以及免疫疗法联用。尤其是溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂合用，已在临床试验中显示出了强大的治疗潜力。
第三，关于给药方式。目前，在研的大多数溶瘤病毒也都是采用瘤内注射的给药方式，比较限制临床使用。因此很多公司在研究静脉注射的给药方式，希望扩大适应人群和市场空间。但溶瘤病毒全身性的静脉注射方案目前疗效不佳，其次在安全性方面也会面临较大的挑战。
此外，我认为还要加强对肿瘤免疫机理的了解，这样才能做出好的设计。比方说VG161的设计，就是基于对于我们肿瘤免疫以及对于细胞因子如何激活免疫系统的理解。我们现有的免疫疗法成功是过去20年人们对肿瘤免疫基础研究的基础上才开发出来的。如果不做基础研究，永远不可能成为领头人。一个公司如果不肯静下心来，花精力做基础研究，只是跟随别人，是很难走出来的。
Q7.复诺健未来有什么战略规划？
贾为国博士：首先，我们在对病毒生物学的研究基础上，在保证安全的前提下，不断提高病毒肿瘤特异的溶瘤活性；第二，我们针对于肿瘤的微环境，通过表达不同的外源基因，引导免疫反应从抗病毒变成抗肿瘤，这是我们坚定不移坚持的方向，也是提高溶瘤病毒疗效最关键的因素；最后，溶瘤病毒的系统给药也是我们重点研究的一个方向，已在我们的规划布局里面。
Q8.作为科学家和创业者，您对年轻人有什么建议？
贾为国博士：第一，要保持我们常说的“初心”。作为一个生物医药行业人，我们心里最多想到的应该是病人。看看周围，几乎我们每个人身边都有得肿瘤的病人。我自己也有身边的亲人得过肿瘤，所以我深深地知道肿瘤为患者和家人带来的痛苦。我认为这才是驱动我们一直做下去的唯一动力。关键是心里面目标坚定，就不会气馁，不会放弃，去研发出好的产品。
第二，要有定力、经得住寂寞。科学创新通常需要通过长时间的研究，沉下心来做，也许不能马上看见结果，但是要相信科学的真谛在里面。相信自己，相信科学，只要坚持下去将来就能做出成果，迎来曙光。
第三，随时保持好奇心。尤其是对于科研工作者来说，好奇心是学习研究最初的动因，对新事物的敏感和探求，能驱动人去学习探索、去发现问题和解决问题。
第四，创业要依靠团队合作。一个创业公司的成功，科学仅仅是诸多关键要素之一。成功的团队需要有科学，临床，生产和商业等各方面的人齐心合力才行。