「峰客」中国豆妈亮相ASH年会，首创复合CAR-T治疗自身免疫性疾病吸引全球目光

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刘芳教授在美国血液学会（ASH）年会演讲视频

近日，第61届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多隆重举行，中国数十名学者登上ASH舞台进行口头报告分享学术成果。西部战区总医院（原成都军区总医院）刘芳教授团队报告了BCMA-CD19 cCAR显著减少自身免疫抗体的首次人体 I 期临床试验结果。

刘芳教授接受《The Video Journal of Hematological Oncology》采访

该研究首次在人类临床试验中证明了BCMA-CD19 cCAR可清除抗原产生的“根”——B细胞和浆细胞，在降低自身抗体水平方面有显著效果。此外，BCMA-CD19 cCAR还具有在血液疾病领域之外应用的潜力，可以应用于接受实体器官移植的患者DSA的治疗，或包括SLE的自身免疫疾病和与ANCA相关的自身免疫性疾病。

本期嘉宾

本期嘉

刘芳 

西部战区总医院造血干细胞移植中心主任

医学博士，毕业于北京大学医学部，是师从于亚洲骨髓移植之父陆道培院士的博士研究生，从事血液学基础及临床研究二十年余，曾于美国内华达癌症研究所做博士后研究。

HLA不相合

高滴度DSA增加原发性植入失败风险

刘芳教授在西部战区总医院造血干细胞移植中心工作多年，经手治疗了诸多重症血液疾病患者。据她介绍，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是当前根治很多血液系统恶性肿瘤以及一些良性疾病的有效手段。然而，仅40%的患者可在恰当时间找到HLA配型匹配的供者，HLA不相合供者的现象越来越广泛。

供体特异性抗HLA抗体（Donor specific anti-HLA antibodies, DSAs）是在受者中发现的针对供者HLA抗原形成的抗体，它的产生和多次输血及多次怀孕有关。高滴度DSA的存在会明显增加原发性植入失败（PGF）的风险。

据报道，DSA引起的PGF发生率在24％～83％，其中在单倍体移植和脐带血移植患者中发生率最高。因此，欧洲骨髓移植协会（EBMT）推荐，体内存在高滴度DSA时（MFI>5000）,需要进行降低DSA治疗。

目前关于如何降低DSA尚无特定规范，一些方法如免疫抑制剂，大剂量免疫球蛋白，血浆置换，以及利妥昔单抗，蛋白酶体抑制剂如硼替佐米等的应用可能有效，但是耗时长且由于长寿命的浆细胞的持续存在而容易反弹。因此研究出降低受者中DSA的可行方法至关重要。

动物实验

靶向CD19和BCMA 去掉产生抗体的“根”

系统性红斑狼疮（SLE）是一类由自身免疫抗体介导，累及全身多个器官系统的免疫性疾病，具有高度异质性。在现有治疗体系下，部分患者病情反复，具有一定的致死性，其发病机制中B细胞通过不同途径担任着至关重要的作用。

最近权威的《自然》杂志上一项研究结果显示，在小鼠模型中用CD19 CAR-T去除B细胞治疗SLE，观察到明显降低抗体的效果，且临床症状得到逆转。但是该研究只是单独靶向CD19，而长寿命的浆细胞表面不表达CD19，很可能在体内长期存在，持续产生抗体而影响疗效。因此治疗小鼠中部分外周循环抗DNA IgG和IgM自身抗体升高。

B细胞和浆细胞是产生抗体的“根”。因此研究者大胆假设，同时靶向CD19和BCMA可以同时去除B细胞和浆细胞，从而去掉产生抗体的“根”，达到更显著、更持久的疗效。

为此，刘芳教授和团队构建了一个BCMA-CD19 复合CAR，它是一个具有2个独立单元的CAR，由一个完整的BCMA-CAR通过一个自我切割的P2A肽与一个完整的CD19-CAR融合而成，从而使两种CAR受体分别在T细胞表面独立表达，并在hinge区域装了一个利妥昔单抗的安全开关。

在临床前研究中，他们通过多个与表达BCMA/CD19的靶细胞的共培养试验证实该复合CAR的抗原靶向性，并在多个BCMA+/CD19+细胞构建的小鼠模型中证实对靶细胞的杀伤作用。

临床试验两例患者应用复合CAR-T疗法效果显著

据刘芳教授介绍，I期临床试验他们选取了2个患者，第一个患者是一个48岁的女性，诊断急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），在经历多个化疗后，体内仍持续存在微小残留白血病（MRD），若直接移植，之后复发的风险将比较大。同时在移植前检查发现患者有针对供者HLA不合位点的DSA，抗体滴度MFI高达7800，植入失败的风险将增加，于是入组该临床试验。

在经历了常规预处理后，患者接受输注了2X10⁶/kg CAR-T细胞，输注后第14天，骨髓MRD转阴，骨髓及外周血中B细胞和浆细胞均为0，且DSA逐渐下降至低水平，在CAR-T细胞输注后103天接受了单倍体相合移植。在CAR-T治疗过程中未观察到细胞因子风暴（CRS）和神经毒性，亦未出现其他毒性。

CAR-T治疗后8周DSA MFI从7800下降到1400，其他HLA抗体也明显下降，第8周下降比例高达80%。

除了HLA抗体，普通抗体包括IgG, IgA, IgM也明显下降，患者移植后12天顺利植活，嵌合检测为100%供者型，多次DSA检测均为阴性。

第二个病例来自北京大学深圳医院，具有20年SLE病史，合并反复发热，关节痛，必须长期服用激素控制，外周血检测到高滴度ANA(>1:1000)。近期诊断弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）合并骨髓累及，在常规化疗后淋巴瘤进展。患者接受了5.5X10⁶/kg CAR-T细胞输注，治疗后28天，不仅淋巴瘤缓解，骨髓阴性，而且在不服用激素下未再发热，关节痛明显好转。CAR-T治疗过程中仅发生1级CRS,未发生神经毒性。

实验室检测发现在不用激素情况下补体C3/C4在正常范围内逐渐上升，更惊人的是，ANA从治疗前的高滴度（>1：1000） 逐渐下降，特别是细胞核和细胞浆两种类型在治疗后第64天转为阴性。

前景展望具有在血液疾病领域之外应用的潜力

该项关于BCMA-CD19复合CAR的初步研究显示其不论在体外还是体内对BCMA+/CD19+的细胞均显示出强烈持久且特异的杀伤力。

该研究首次在人类临床试验中证明了BCMA-CD19 cCAR可清除抗原产生的“根”——B细胞和浆细胞，在降低自身抗体水平方面有显著效果。未来将继续完成剂量爬坡试验，并探索何时启动安全开关，从而使新的B细胞及浆细胞从骨髓造血干细胞中重新产生。

该研究还进一步提示，BCMA-CD19 cCAR具有在血液疾病领域之外应用的潜力，可以使用于接受实体器官移植的患者DSA的治疗，或包括SLE的自身免疫疾病如多发性硬化症和与ANCA相关的自身免疫性疾病包括微观多发性血管炎（MPA）、肉芽肿合并多血管炎（GPA）或嗜酸性肉芽肿合并多血管炎（EGPA）。

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