AAV递送脑源性神经营养因子，阿尔兹海默症基因疗法启动1期临床试验丨医麦猛爆料
2021年2月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究人员启动了一项针对早期阿尔兹海默症（AD）和轻度认知障碍的AAV基因疗法1期试验。
该基因疗法将评估脑源性神经营养因子（BDNF）的AAV基因疗法“AAV2-BDNF”，作为AD潜在疗法的可行性。BDNF在人类大脑的内嗅皮层中产生，与记忆形成有关，但阿尔兹海默症患者中这一蛋白的含量低于正常水平。
BDNF是一种大蛋白，因此不易穿过血脑屏障。UCSD的科研团队利用改良的腺相关病毒载体（AAV2）（一种常用于其他类型的基因治疗的非致病性病毒）通过直接注射，将蛋白质运输到大脑的目标区域。精确度对于这种疗法很重要，因为如果健康的脑组织暴露于该蛋白质，自由循环的BDNF会引起癫痫发作。
这项临床试验预计将持续大约3年。研究人员计划招募12名患有早期阿尔兹海默症或轻度认知障碍（在阿尔兹海默症全面发作前）的受试者和12名受试者作为对照组。
这项研究的主要研究者、UCSD神经科学教授Mark Tuszynski博士表示：“我们发现，将BDNF递送至最早受阿尔兹海默症影响的大脑部分能够逆转突出连接的丧失，并保护细胞免于持续的细胞变性。我们在大鼠、猴子和淀粉样蛋白小鼠中均已观察到了这些获益。”
该试验基于Tuszynski博士团队既往进行的一项类似试验，但是将使用不同的蛋白质，并利用基因治疗技术的最新进展来提高其成功机会。
该团队过去进行的1期试验，将基于AAV的神经生长因子（NGF）疗法给予8名患有轻度阿尔兹海默症患者，以评估治疗是否安全并获得认知改善。结果显示，尽管NGF治疗似乎安全并且似乎触发了一些神经生长，但认知改善并不是很显著，这可能是由于载体递送问题引起的。
自NGF试验以来，Tuszynski团队探索了BDNF在动物模型中作为阿尔兹海默症可能疗法的功效。
Tuszynski解释说：“对于在AD中退化的神经回路，BDNF可能比NGF更有效。此外，用于输送BDNF的AAV新方法将更有效地将其输送，并在内嗅皮质和海马中分布。”
多年来，对于阿尔兹海默症药物的开发，许多企业和资本已投入了大笔资金，但几乎没有能够逆转阿尔兹海默症影响有效的治疗方法。一些研究机构和公司已尝试开发治疗方法，但大多数都失败了，其中一些甚至已经进展到了3期试验。
Tuszynski认为，虽然其他疗法失败了，但基因疗法仍有成功的可能。基因疗法近年来就已获得许多突破，例如FDA已批准的眼科基因疗法Luxturna和CAR-T细胞疗法Kymriah。
Tuszynski 表示：“与目前正在开发的其他阿尔兹海默症疗法不同，BDNF基因疗法具有重建大脑回路、减缓细胞丢失并刺激细胞功能的潜力。我们期待观察这项新疗法对阿尔兹海默症和轻度认知障碍患者的影响。”
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基因治疗能否为阿尔兹海默症带来获益
但值得注意的是，目前还没有治愈阿尔兹海默症的根本方法。辉瑞/强生的单抗药物bapineuzumab于2012年在3期临床惨遭失败、罗氏公司旨在清除AD患者大脑中β淀粉样蛋白斑块的单抗药物gantenerumab也于2014年以失败告终、礼来新药solanezumab的3期实验数据也未达预期；默沙东、强生、礼来/阿斯利康也分别于2017、2018年停止了相关药物研究。目前可用的药物，如胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐，加兰他敏以及精神类药物都没有满意的疗效，仅仅能解决一些症状，却不能逆转或停止AD发生的根源。
但各大研究机构和药企并没有因为挫折而停止研发脚步，鉴于基因治疗在近年来取得的好成绩，人们越来越相信这些基因的表达能够通过基因治疗进行调节，从而有效治疗AD。与2012年已知的1种基因相比，目前已知25种基因可显著增加AD的患病风险。可见，基因治疗在AD治疗领域有望充当重要角色，但具体的治疗方式和作用仍有待探索。
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➤ Sangamo公司的CERE-110（AAV-NGF）是早期推动者，CERE-110最初由Ceregene开发，在2013年被Sangmo公司收购并开展了首批临床试验。CERE-110旨在通过使用AAV在大脑中产生稳定的NGF供应来解决与AD的记忆丧失和认知衰退相关的胆碱能神经元的损失。然而，该疗法安全但无效，于2015年被放弃。
该试验的全部结果于2018年3月26日在JAMA Neurology上发表，为期两年的研究发现，关于AAV-NGF治疗组和安慰剂组认知功能的主要测量ADAS-Cog和一系列次要结果均出现类似下降，差异无统计学意义。对先前试验参与者的死后脑组织的检查发现，AAV-NGF表达在手术后持续存在多年，并且水平足以诱导来自神经元的新胆碱能传入神经。对于此，JAMA Neurology社论认为，即使完全恢复胆碱能神经元，CERE-110只能产生适度的益处，效果与胆碱酯酶抑制剂相似，因为AD中的神经变性远远超出胆碱能系统。
➤ tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结也是AD患者大脑组织中的经典特征之一。tau不仅在AD病理生理学中发挥关键作用，而且在各种其他神经退行性疾病中也起着关键作用。已经有许多尝试使用抗tau抗体或通过使用基因沉默来消除毒性tau形式。
2018年2月20日，Abbvie（艾伯维）宣布与Voyager Therapeutics达成战略合作，将前者的单克隆抗体技术平台以及全球临床开发能力，与后者的AAV载体技术相结合，共同开发编码抗tau蛋白抗体的AAV基因疗法，以治疗AD等神经退行性疾病。
许多公司正在开发针对tau或Aβ的抗体，但即使通常反复注射，它们并不总是能够大量到达大脑。相比之下，一次性注射Voyager的基因疗法可能会促使大脑中抗tau抗体的长期产生。不过，目前这种疗法仍处于早期的开发阶段。
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目前，AD治疗仍面临诸多障碍，包括最基础的发病分子机制，我们的了解还远远不够。但这并不意味着不可能，在饱受挫折的AD治疗领域，基因治疗仍属于新生潜力军，前方存在无数的可能性。
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基因疗法在神经病学领域
近10年来，全球的基因治疗领域迎来了空前的发展，自2017年美国FDA批准首款体内基因治疗药物Luxturna（AAV2）上市，更是开创了基因疗法的新篇章，掀起了该领域的研发热潮。相比于其他药物，基因治疗的优势在于从根本解决问题，有望通过一次性方式治疗疾病。
▲ 图片来源：fortunebusinessinsights.com
全球基因疗法市场也在不断扩大，基因治疗已在多种适应症中大放异彩，包括神经性疾病、癌症和罕见病等。根据市场调研机构Fortune Business Insights发布的报告，神经性疾病领域在2019年占据了基因治疗市场的最高份额（78%），这主要归因于药物昂贵的价格、以及脊髓性肌萎缩症（SMA）等神经性疾病患者对基因治疗较高的采用率。对于罕见的神经性疾病，现在已有多款FDA批准上市的基因疗法，包括治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Zolgensma（诺华公司）、治疗DMD的Vyondys 53（Sarepta公司）等。
参考资料：
1.https://www.clinicalomics.com/topics/precision-medicine-topic/gene-therapy/alzheimers-gene-therapy-trial-launched-in-san-diego/
2.https://www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/gene-therapy-market-100243
3.https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/hum.2019.367