NK细胞可杀死胶质母细胞瘤干细胞，治疗恶性脑瘤丨医麦新观察
2021年6月28日/医麦客新闻 eMedClub News/--自然杀伤细胞（Naturalkillercell，NK细胞)，是除T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，甚至参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。同时NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，因此，NK细胞肿瘤免疫治疗，也是当前肿瘤治疗的研发热门方向。
胶质母细胞瘤是成人中最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤。目前的治疗仅在短时间内有效，复发主要是由小群抗药性GSC（胶质母细胞瘤干细胞）驱动的。因此，开发能够有效靶向GSC的新疗法迫在眉睫。
2021年6月17日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心在Journal of Clinical Investigation发表了一篇临床前研究结果：GSC可以成为自然杀伤(NK)细胞的目标，但它们能够通过释放TFG-β信号蛋白来逃避免疫攻击，使得NK细胞低活性。然而，删除NK细胞中的TFG-β受体可以它们对这种免疫抑制具有抵抗力，并使其具有抗肿瘤活性。
据研究表明，改造NK细胞以抵抗免疫抑制可能是使用基于NK细胞的免疫疗法治疗胶质母细胞瘤的可行途径。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过对NK细胞进行基因修饰，去除了NK细胞中的TGFBR2，使其克服大脑中的免疫抑制环境，达到消除肿瘤再生GSC的目的。
根据已发表的数据表明NK细胞可能能够靶向GCS，但尚不清楚GCS是否确实对NK细胞杀伤敏感。因此研究人员设计了一项研究来评估NK细胞对抗GSC的有效性。
研究人员首先证实NK细胞可以在体外靶向GSC。来自健康供体的未经编辑的NK细胞能够消除患者来源的GSC，而正常脑细胞不受影响。
为了探索NK细胞是否能够穿过血脑屏障渗透到脑肿瘤中，研究小组检查了在手术过程中取出的肿瘤样本。胶质母细胞瘤样本含有大量肿瘤浸润性NK(TI-NK)细胞。然而，分离的TI-NK细胞无法在体外杀死GCS，表明NK细胞在大脑中受到抑制。
研究人员接下来对TI-NK细胞进行了分析，研究它们的活性水平。相对于从健康供体血液中分离的NK细胞，TI-NK细胞显示出抑制反应和免疫抑制的信号。
单细胞分析还揭示了TI-NK细胞中TGF-β信号通路的激活，将其确定为免疫抑制的潜在机制。事实上，用各种抑制剂阻断TGF-β信号传导阻止了GSC激活NK细胞中的这一途径并抑制NK细胞活性。
该研究继续阐明GSC释放的TGF-β激活NK细胞上的相应受体TGFBR2，从而阻断其抗肿瘤活性。
研究人员使用患者来源的GSC体内模型作为研究对象，表明与未治疗的对照相比，将供体来源或同种异体NK细胞与靶向αv整联蛋白或TGF-β受体的抑制剂相结合可改善肿瘤控制。
相对于未处理的对照或未编辑的NK细胞，使用基因修饰的同种异体NK细胞进行治疗可显著提高总体存活率。
根据研究结果表明，这些发现揭示了 GSC 逃避 NK 细胞免疫的重要机制，并暗示整合素-TGF-β 轴是胶质母细胞瘤的潜在有用治疗靶点。这些发现支持了以NK细胞为基础的免疫治疗结合破坏TGF-β信号轴，以克服大脑中GSC的免疫防御作为胶质母细胞瘤的新型治疗方法。
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随着细胞工程的发展，自然杀伤(NK)细胞已经成为改进基于细胞的免疫疗法的潜在候选者。NK细胞能够直接杀死癌细胞，而不需要HLA配型。此外，基于NK细胞的疗法可以使用不同的同种异体细胞来源，这使得“现成”免疫疗法成为可能，副作用减少，生产时间缩短。
虽然目前基于NK细胞的免疫疗法仍存在一些限制，如：对于长期的治疗方案，需要提高NK细胞在体内的持久性；提高基因工程抗原受体的持续时间和稳定性对于产生强有力的治疗反应；需要开发更有效、更安全的NK细胞工程系统，以取代广泛使用的病毒转导策略，以实现更高的转导效率，并提高修饰后的NK细胞活性。而为了解决这些局限性，研究者们也在不断的研究有关基因和表面工程方法来加强NK细胞的免疫治疗。
这一项新的研究发现，为NK细胞基因工程在肿瘤免疫治疗上提供了一个新的研究方向。相信NK细胞与基因编辑合作碰撞出的火花，将会在新一代细胞免疫治疗的领域展现出更惊艳的成绩。
参考资料：
1.https://medicalxpress.com/news/2021-06-natural-killer-cells-glioblastoma-stem.html