最具潜力的药物搬运工——外泌体丨医麦新观察
2021年7月4日/医麦客新闻 eMedClub News/--在20世纪60年代末，Bonucci和Anderson首次报道在骨细胞中发现了小的分泌性细胞外囊泡。在接下来的20年里，通过结合电子显微镜、超离心和功能研究，还发现包括癌细胞和未成熟红细胞在内的其他类型的细胞，也可以分泌具有重要生物学意义的细胞外囊泡，这一领域得到了长足的发展。
外泌体是一种直径在30-150nm之间的纳米级的细胞外囊泡，通过从质膜和核内体膜出芽产生。它们包含多种物质，包括核酸、脂质和蛋白质，并表达跨膜蛋白和受体，促进细胞内通信。
▲ 图片来源：Meletios Verras/Getty Images
在过去的六七十年里，研究表明外泌体在人类健康和生物学中发挥着关键作用，包括再生和癌症转移。此外，也有一些创新的尝试开发外泌体用于诊断和作为生物分子递送剂。
研究发现外泌体可以介导机体免疫应答、抗原提呈、细胞迁移、细胞分化、肿瘤侵袭等方面，外泌体的功能取决于细胞的类型。因此，外泌体在医疗领域有着巨大应用前景。
外泌体的临床应用
外泌体的在医疗领域的应用主要包括疾病诊断和治疗两个方面。在诊断方面，尤其是在血液和体液等液态标本中检测外泌体标志物，可用于获取疾病相关信息的试验诊断，比如肿瘤早期诊断、疗效的预后评估。最近，新加坡国立大学健康创新与技术研究所的Sijun Pan博士及其同事最近开发了一种新方法，通过表征患者血液样本中的细胞外囊泡来测量药物治疗肿瘤的活性和疗效，将外泌体分离方法与下游检测和分析技术相结合。
在治疗方面，研究报道，天然未经过工程化改造的外泌体在对其有较多摄取的脏器相关疾病中具有治疗作用。而工程化改造的外泌体很可能会增加外泌体的适用范围，甚至具有作为临床药物的应用潜力。
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据研究表明，外泌体通过传递miRNA，蛋白等物质改变受体细胞的代谢状态，而体外培养的间充质干细胞和胚胎干细胞的外泌体具有保护心血管的作用。因此，在治疗代谢性疾病和心脑血管疾病时，外泌体有着关键作用。
同时，外泌体还可以用于治疗神经退行性疾病，该疾病往往伴随致病性蛋白沉淀物的积累。而外泌体可能是细胞清除这类致病性蛋白沉淀的重要方式。
外泌体作为药物递送载体也是当前热门探索的方向，它可以向肿瘤细胞运送组分，影响肿瘤的进展、转移和耐药等行为。而反过来说，也可以将外泌体作为药物递送的媒介，为其构建靶向性，使其用于递送治疗剂，从而扩展现有精准治疗的给药方式。
外泌体的优势和局限性
外泌体最有用的特性之一是它们穿过屏障（如细胞质膜和血/脑屏障）的能力。这使它们成为理想的治疗传递分子。外泌体具有向组织性等特性，可以被设计用于结合表达特定受体的细胞，固有的长期循环能力和出色的生物相容性而具有很大的潜力成为药物递送载体，其适合于递送各种化学物质，蛋白质，核酸和基因治疗剂。
许多新候选药物，如蛋白质和核酸，在体内环境中高度不稳定，这对治疗结果的有效性影响极大。鉴于目前许多纳米微粒递送系统存在的问题，外泌体可以作为“自然输送系统”来输送这些生物分子。由于外泌体体积小，且外泌体本身是细胞产物，通过外泌体给药可以避免巨噬细胞的吞噬或降解，也可以在体内长时间循环以维持效果。还可以在体内长时间循环，保持效果。其中，其中，外泌体通过血脑屏障向中枢神经系统输送特定药物的能力是外泌体给药的一个重要优势。
由于外泌体是天然存在的分泌性囊泡，毒性较低，所以它们在体内普遍存在，进而推断出在体内的耐受性良好。
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在运送合成mRNA时，使用合成纳米粒子进行递送存在许多缺点，包括通过血脑屏障等生理屏障的效果不佳、某些合成成分的毒性以及体内靶向性和细胞摄取率低。而病毒载体可以在体内有效地传递mRNA，但不可预测和严重的免疫反应是主要问题。而外泌体作为药物载体递送，比病毒载体更安全，比合成纳米颗粒更高效。
尽管外泌体在生物医学应用方面具有优势，但重要的是，要将其转化为临床应用，就需要实现外泌体的大规模生产，目前这仍然是一个挑战，因为细胞分泌的外泌体数量有限，需要开发相关的生产工艺提升产能。
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前俄亥俄州立大学博士后研究员、现得克萨斯大学西南医学中心的杨兆刚博士带领的研究团队，通过电穿孔和缺氧、饥饿、热处理等方法来增强外泌体的产生。除此之外，他们还在尝试着通过使用细胞纳米化平台来增强外泌体的产生，同时在分泌的外泌体中装载内源性mRNA（和非编码RNA），以解决在微小的外泌体中装载大而不稳定的生物分子（如mRNA）这一难题。
外泌体的前景
外泌体作为一种生物相容性生物材料，在组织再生、药物筛选和癌症治疗等多种应用中，作为生物分子传递和诊断的载体，显示出了巨大的潜力。 然而，为了在临床上发挥作用，还需要更好的技术以快速、高产量和高纯度的方式分离外泌体。 此外，控制细胞内外泌体含量和促进细胞外泌体产生的技术将有利于临床转译。
参考资料：
1.https://www.genengnews.com/insights/engineering-exosomes-for-clinical-applications/