BioNTech也在开发CAR-T细胞治疗，向实体瘤发起进攻丨医麦猛爆料

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2021年7月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Takara Bio宣布已与BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH（以下简称“BioNTech”），德国BioNTech SE公司旗下的子公司之一，就RetroNectin®技术签订了许可和供应协议。Takara Bio授予了BioNTech使用RetroNectin®相关专利的商业许可，为BioNTech提供可靠的RetroNectin®供应。

RetroNectin®方法是用于工程化T细胞疗法（包括CAR-T和TCR）的最常用的标准方案之一。该试剂的使用将通过帮助靶细胞和病毒颗粒的共定位，提升逆转录病毒/慢病毒载体向T细胞的基因转导效率，并有助于T细胞的高效扩增。

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▲ 图片来源：Takara Bio

RetroNectin试剂是一种重组人纤连蛋白片段，包含三个功能域：细胞结合域、肝素结合域和CS-1序列。该试剂对于表达整合素VLA-4或VLA-5的细胞（包括T细胞、NK细胞）非常有效。

具体而言，RetroNectin参与共定位的机制在于：病毒颗粒通过与RetroNectin的H结构域的相互作用与之结合；RetroNectin则主要通过其纤连蛋白C结构域和CS-1位点，与靶细胞表面整联蛋白受体VLA-5和/或VLA-4相互作用来结合靶细胞。简而言之，RetroNectin试剂通过促进物理接近，可以帮助病毒更好地将基因转移到表达整联蛋白受体VLA-4和/或VLA-5的靶细胞。

▲ 图片来源：Takara Bio

不过，BioNTech的下一代CAR-T疗法使用的CAR递送载体目前可能没有披露。

BioNTech的CAR-T平台

➤ 概念：BioNTech的下一代CAR-T疗法旨在克服CAR-T疗法在实体瘤中的障碍；

➤ 机制：CAR-T被设计为靶向癌症特异性抗原，抗原的选择将来自BioNTech专有的抗原库，并与FixVac免疫增强剂一起施用，以增强CAR-T细胞的扩增和持久性；

➤ 发展方式：全球权利；全资拥有；

➤ 主要候选药物：用于多种实体瘤的BNT211。 

FixVac是BioNTech靶向共享抗原的mRNA癌症疫苗平台，旨在增强稳定性和翻译、靶向树突细胞并触发先天性和适应性免疫反应。

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这种mRNA癌症疫苗是一种携带抗原编码RNA的脂质体复合物（RNA-LPX），也可作为免疫增强剂，即“CARVac”，与CAR-T疗法进行联用。这种联合疗法首先输注低剂量的CAR-T细胞，然后用多次CARVac给药来提高CAR-T细胞的数目、持久性和活性。

CARVac（CAR-T cell Amplifying RNA Vaccine）的设计利用mRNA编码与CAR-T细胞相同的靶抗原，通过让抗原呈递细胞也表达相同的抗原，促进CAR-T的激活和扩增。同时，低剂量的CAR-T也可以限制其毒性和副作用。

CARVAC多次给药将CAR-T细胞数量维持在安全有效的治疗窗内

（图片来源：Science）

BioNTech管线中目前有两款已披露的CAR-T细胞疗法。BNT211是用于治疗CLDN6阳性实体瘤的CAR-T细胞疗法，靶向CLDN6。CLDN6是一种高度特异性的癌细胞表面抗原，存在于多种癌症中，包括卵巢癌、睾丸癌和肺癌，但不存在于正常细胞中。BNT211目前正在晚期实体瘤患者中进行1/2a期临床研究；单药治疗的剂量水平1已完成，研究第2部分将与联合编码CLDN6的FixVac进行评估。

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▲ 图片来源：BioNTech

该平台中另一款处于临床前阶段的CLDN18.2靶向CAR-T产品BNT212，正在开发用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤（胰腺癌或其它癌症），也将与编码CLDN18.2的FixVac联合进行评估。CLDN18.2也是高度特异性的靶标，在许多上皮实体瘤中表达，包括胃、胰腺、食管、卵巢和肺等组织的肿瘤。

参考资料：

1.https://endpts.com/biontech-and-takara-enter-license-agreement-for-car-t-sartorius-buys-majority-stake-in-german-manufacturing-player/2.http://ir.takara-bio.co.jp/en/news_all/news_Release/news_210621srege239egeh7kjebHk.htmlhttps://biontech.de/science/platforms#fixvac3.https://www.takarabio.com/learning-centers/gene-function/t-cell-transduction-and-culture/technology-overview4.Stock, S., Hoffmann, J., Schubert, M., Wang, L., Wang, S., Gong, W., Neuber, B., Gern, U., Schmitt, A., Müller-Tidow, C., Dreger, P., Schmitt, M. and Sellner, L., 2018. Influence of Retronectin-Mediated T-Cell Activation on Expansion and Phenotype of CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells. Human Gene Therapy, 29(10), pp.1167-1182.5.Stock, S., Schmitt, M. and Sellner, L., 2019. Optimizing Manufacturing Protocols of Chimeric Antigen Receptor T Cells for Improved Anticancer Immunotherapy. International Journal of Molecular Sciences, 20(24), p.6223.6.Reinhard, K., Rengstl, B., Oehm, P., Michel, K., Billmeier, A., Hayduk, N., Klein, O., Kuna, K., Ouchan, Y., Wöll, S., Christ, E., Weber, D., Suchan, M., Bukur, T., Birtel, M., Jahndel, V., Mroz, K., Hobohm, K., Kranz, L., Diken, M., Kühlcke, K., Türeci, Ö. and Sahin, U., 2020. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors. Science, 367(6476), pp.446-453.

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