不止新冠，mRNA将步入疾病治疗的星辰大海丨医麦新观察
2021年7月16日/医麦客新闻 eMedClub News/--mRNA技术虽然因为新冠声名大噪，但在其他领域疾病中的应用前景同样受到诸多关注。比如肿瘤治疗、罕见病、自身免疫性疾病、心脏病，以及其它一些常规疾病。
科学家们认为，在未来，mRNA技术不仅限于疫苗，利用mRNA技术开发治疗性药物虽然技术壁垒较高，但是mRNA玩家们都在磨刀霍霍，积极布局，尤其是在肿瘤治疗领域。
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早在2019年底，Elicio Therapeutics公司便展示了用于癌症的mRNA疫苗ELI-002的重要临床前数据，结果表明，靶向mKRAS抗原的癌症疫苗能够诱发强效的细胞裂解。Elicio计划在2020年开始针对胰腺癌和结直肠癌的进行早期临床研究。
ELI-002包含7个mKRAS肽段，该疫苗接种后产生的免疫应答能够产生对KRAS蛋白突变体的强力免疫反应，可覆盖99%携带KRAS基因突变的肿瘤。
Moderna基于其专有的mRNA技术平台，开发出了一系列资产，包括mRNA疫苗、细胞表面疗法（Cell Surface Therapeutics）、癌症治疗性疫苗、小分子和抗体类药物。其治疗领域涵盖了传染性疾病、心力衰竭、自身免疫病、肿瘤、罕见病等。
2020年11月11日，Moderna公司公布了其个体化癌症疫苗mRNA-4157与Keytruda联用临床试验令人鼓舞的结果，该联合疗法在头颈部鳞状细胞癌中的疾病控制率达到90%。
值得一提的是，早在公司成立之初，Moderna便开始申请专利，而mRNA作为Moderna的主研项目，在面临了mRNA修饰技术的专利风险后越发重视mRNA的相关专利申请。发展到目前为止，Moderna已在美国、欧洲、日本和其他国家/地区被授予了240多项专利。
除了Moderna公司外，另外三家mRNA巨头CureVac、BioNTech和赛诺菲在mRNA肿瘤疫苗上同样有布局：
CureVac对抗肿瘤药物研发情有独钟，其在研管线包括癌症疫苗、肿瘤鸡尾酒疗法（mRNA Intratumoral cocktail）、疫苗和肿瘤检查点抑制剂联合用药管线。目前针对黑色素瘤等的mRNA肿瘤疫苗CV8102以及非小细胞肺癌的mRNA肿瘤疫苗CV9202均已进入临床Ⅰ期。此前公布了CV9202的Ib期数据，结果显示药物耐受性良好。
另外一家BioNTech也在加大火力攻击实体瘤，2021年6月，BioNTech刚宣布其治疗性癌症疫苗候选药物BNT111已启动针对晚期黑素瘤的2期临床试验，首例患者已在欧洲进行给药。BioNTech公司还计划在2021年启动另外两项mRNA疫苗候选产品（FixVac：BNT113和iNeST：BNT122）的2期试验。
在mRNA技术平台方面，其FixVac主要针对癌症免疫疗法，RiboMabs主要针对mRNA体内产生抗体以代替重组抗体疗法，RiboCytokines是针对细胞因子替代治疗。BioNTech旨在迅速推进其广泛的肿瘤学管线，预计在未来五年内将有更多候选药物进入后期临床开发并上市。
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赛诺菲在重新调整mRNA疫苗领域的研发布局。2021年7月，赛诺菲宣布建立mRNA疫苗卓越中心，转向大流行以外的mRNA疫苗创新，以用于需求未满足疾病的常规预防。赛诺菲每年将投入4亿欧元（约合 4.76 亿美元）用以加速下一代疫苗“端到端”的开发。
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除了在肿瘤领域大放光彩，mRNA还可以用于基因编辑。比如，生物制药公司Brooklyn ImmunoTherapeutics通过与Factor Bioscience和Novellus的选择权协议，使用mRNA来开发基因编辑的化合物，这种化合物对多种实体瘤、镰状细胞性贫血，以及其他一些遗传性疾病的治疗将更为有效。
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mRNA在自身免疫疾病领域也有所突破，2021年1月7日，BioNtech在Science期刊上发表文章，研发一种非炎症性mRNA疫苗用于治疗多发性硬化症。这标志着BioNtech利用其mRNA技术进军自免的首次应用，很容易拓展到其他抗原特异性的自身免疫病。
mRNA同样应用于罕见病治疗领域。比如，Moderna公司用于治疗甲基丙二酸血症的mRNA-3704和治疗丙酸血症的mRNA-3927等。mRNA-3927通过编码线粒体酶丙酰辅A羧化酶的α和β亚基，经由脂质纳米颗粒递送进患者体内，尝试使机体恢复PCC酶表达功能。
这些研究表明，mRNA技术在疾病治疗方面还有很大潜力和优势，但是技术本身需要突破现有的瓶颈：一是mRNA的批量合成和稳定修饰（批量生产、提高稳定性）；二是递送技术的进步（提高体内转染效率、保护mRNA足够稳定、靶向递送）；三是纳米颗粒（递送载体）的批量及高重复性生产、稳定性提高（储存时间、储存要求等方面）。
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中国的mRNA疗法也开始发展，大批归国人才携技术和资源创业，多在江浙一带落户，形成独特的小核酸产业集群。在全球mRNA药物专利迎来爆发性增长的趋势下，国内mRNA核心技术相比于国外起步较晚，相关申请尚处于落后状态。
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▲中国mRNA专利申请地域分布图（图片来源：头豹研究院）
但随着十多年来政策的逐渐放开，资本逐渐聚拢的良性环境下，国内mRNA企业开始稳步高速发展，多家相关企业获得融资：
2021年4月，生物医药企业苏州艾博生物科技有限公司宣布正式完成6亿元B轮融资，半年不到的时间，艾博生物已两次融资共7.5亿元。同年7月，艾博生物宣布建成了中国首个符合GMP标准的mRNA疫苗生产基地，预计年产能将达到4000万人份单剂。
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7月1日，圣诺制药宣布完成 1.05 亿美元的E轮融资。本轮融资由原有股东旋石资本领投，并有多家原有股东和新进知名投资机构共同跟投。这笔资金将用于支持圣诺制药继续开发新型RNAi药物，用于治疗多种人类疾病：包括癌症、病毒感染、纤维化和代谢性疾病。圣诺制药还将进一步完善其药物递送技术平台，并加强其药物规模化生产能力，以推进现在和未来不同的临床阶段产品线的快速增长。
另外，国内还有多家企业布局mRNA技术（如有遗漏欢迎留言补充）：
斯微生物
斯微生物是国内领先的mRNA新药研发企业，拥有自主知识产权的mRNA全产业链技术平台和制剂结构专利LPP技术，斯微生物自主开发了基于云计算技术的抗原分析、预测、序列优化平台，拥有完整的mRNA疫苗分析及质控技术平台，以及年产亿剂mRNA疫苗的大规模生产的关键技术和设备。
作为国内领先的mRNA疫苗企业，斯微生物拥有完备的mRNA疫苗团队，完善的专利体系，丰富的mRNA管线，先进的工艺以及放大量产技术。旗下开发的新一代新冠mRNA疫苗能够有效的预防包括南非株、巴西株和印度株在内的多种变异毒株，将很快进入二期临床，同时海外三期也在计划中。
丽凡达
珠海丽凡达生物于2019年注册于珠海横琴粤澳合作中医药科技产业园，拥有自主mRNA生产和药物递送平台。其mRNA技术研发工作于2017年展开，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利。
2021年3月16日，丽凡达研制的新型冠状病毒肺炎mRNA疫苗已获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批件》。成为继艾博生物以及斯微生物之后的国产第三款mRNA新冠疫苗。
深信生物
深信生物成立于2019年，创始人在mRNA特别是LNP递送技术领域拥有多年临床前药物研发经验。
深信生物依靠国际领先的LNP递送技术平台，在罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂、感染性疾病预防疫苗四大方向构建研发管线，是国内为数不多针对罕见病开发mRNA疫苗的初创公司。目前该公司有多项试验同步进行，部分已经进入临床前研究。
蓝鹊生物
蓝鹊生物于2019年4月成立于上海，专注于mRNA疫苗和基于mRNA药物的治疗方法的研发。旗下的RNApeutics平台是一步式自动mRNA药物开发平台，该平台利用公司自身生产的mRNA核心原料进行筛选和优化，保证mRNA药物开发每一生产链都只需极低的成本。RNApeutics平台使蓝鹊生物有能力扩大自身生产规模，并确保生产的mRNA质量达到临床前和临床研究的GMP级别。
瑞吉生物
深圳市瑞吉生物科技有限公司成立于2019年9月，立足于mRNA基因药物和疗法领域，致力于研发mRNA创新药物与新型基因疗法，覆盖癌症、传染病和罕见病药物等治疗领域。深圳瑞吉的mRNA疫苗技术在功效，开发速度以及生产可扩展性和可靠性方面具有潜在优势。
目前，该公司正在开发9种预防性mRNA疫苗，进行7项Ⅰ期研究，同时还提供核苷及核苷酸领域内的客户定制服务。
厚存纳米
深圳厚存纳米药业有限公司是是国内较早专注于mRNA纳米递送、mRNA病毒疫苗、mRNA肿瘤疫苗药物研发的企业。
面对疫情，厚存纳米药业与上海细胞治疗集团已基本完成mRNA纳米递送研发平台的建设，摸清mRNA体外合成的技术路线，并完成裸鼠体内的表达效果验证。厚存纳米后续将借助中国科学院深圳先进技术研究院、香港大学等平台，加快验证mRNA合成平台、mRNA递送平台以及mRNA疫苗的体内免疫效果，进一步推动新冠mRNA疫苗研发。
美诺恒康
太仓美诺恒康生物技术有限公司是一家肿瘤疫苗研发商，自主研发mRNA肿瘤疫苗产品，主要应用于胰腺癌、直肠癌和肝癌等领域。与其他的mRNA研发公司不同，美诺恒康以外包服务起家，在肿瘤疫苗逐渐成为生物技术热门领域后，于2018年开始转战研发mRNA肿瘤疫苗，且仅在1年后就实现了mRNA肿瘤疫苗的概念验证。
在新冠肺炎疫情时期，美诺恒康吴晨衍团队也积极参与到研发新冠肺炎预防型mRNA肿瘤疫苗中，目前，该项目的动物药效学实验正在军事医学科学院开展研究。
上海本导基因
上海本导基因技术有限公司通过领先的类病毒体BDmRNA递送技术实现CRISPR等基因编辑工具安全、高效的递送，其mRNA递送与基因编辑平台在肿瘤免疫、再生医学领域也具有重要应用前景。
华大基因
华大基因自主开发的Dr.Tom交互式报告系统相比于常规的mRNA转录组测序，还能够更全面、更清晰的分析全转录组阐释生物学问题，主要针对具有编码基因功能的mRNA。
此外，百度研究院也重磅推出全球首个mRNA疫苗基因序列设计算法LinearDesign，是专门用于优化mRNA序列设计的高效算法。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/beyond-covid-19-moderna-aims-mrna-technology-at-other-viral-threats/