凯地生物创始人代红久：依托合成生物学新药研发平台，推动通用CAR-T在实体瘤中的治疗进展丨峰客创见
The following article is from 峰客访谈 Author 陈颖
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导读：受限于自体CAR-T昂贵的价格以及复杂的个体化生产制备流程，更具成本效益的同种异体通用型CAR-T细胞疗法应运而生。但“是否有较好的安全性，是否能够有效扩增，是否能够进入肿瘤微环境及是否能在体内存活更长时间，这些都是目前需要解决的问题。”
CAR-T细胞，全称为嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor）T 细胞，是一种通过基因工程产生人工T细胞受体的T细胞。CAR-T细胞作为一种肿瘤免疫细胞治疗策略，它的问世一定程度上变革了癌症治疗的方式。
近日，在医麦客联合恺佧生物主办的2021通用型细胞药物开发论坛上，凯地生物创始人、董事长、CEO代红久博士带来了《通用CAR-T在实体瘤治疗中的潜在价值》主题报告，并做客医麦客《峰客访谈》，以下是访谈内容的整理。
代红久博士在2021通用型细胞药物开发论坛上分享报告
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受限于昂贵的价格以及复杂的个体化生产制备流程，CAR-T的临床大规模推广始终是考验药企的一大难题。因此，能够大大缩短产品的开发时间、更具成本效益的同种异体通用型CAR-T细胞疗法便顺应发展趋势，成功在细胞治疗领域掀起了研发热。
代红久博士谈到通用型CAR-T细胞主要有以下三点优势：
“一、首先解决病人在CAR-T制备环节临床等待可及性，晚期癌症患者的生存期较短，有可能来不及制备CAR-T细胞，或者病人的T细胞质量本身较差，影响成药性，这时如果有'Off-the-shelf'的通用CAR-T细胞，在临床上将具有一定用药优势。
二、扩大病人临床治疗的可及性，定期储备'Off-the-shelf'通用CAR-T细胞，那么病人随时可以安排临床用药，并不需要在时间较为紧张的情况下制备及质控细胞。
三、成本优势，国内首款CAR-T获批上市以后如在没有商业保险支持下价格相对较高，通用CAR-T在成本上预计有一定的下降，可能惠及到更多的患者，特别是家庭经济条件不太好的患者。”
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通用型CAR-T细胞的优势明显，但还有一些难题亟待突破：
“一、需要检测TCR阳性的细胞是否排除达到放行标准，是否会引起GvHD。
二、通用CAR-T在体内的扩增以及在体内的存活时间，目前暂不及自体CAR-T。
三、CMC方面的问题，对于异体的'Off-the-shelf'的产品，长期的质量控制是一个挑战。
三、个体直接分离出来的T细胞是经过人体长期的驯化的，回输进去以后它能快速地适应患者体内的环境。而如果采用IPS，这些 IPS的细胞是否像体内T细胞一样被驯化了，值得关注。”
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通用CAR-T在实体瘤领域还面临一些困境：
一、趋化因子及其受体共同介导白细胞的定向迁移，在免疫应答中发挥重要作用。但实体瘤组织下调介导T细胞向肿瘤组织浸润的趋化因子的表达，使CAR-T向肿瘤的浸润能力下降。
二、CAR-T治疗实体瘤过程中，CAR-T迁移到肿瘤部位是其发挥杀伤作用的前提。实体瘤组织形成的一层纤维化基质，使CAR-T向肿瘤的迁移下降。
三、肿瘤免疫抑制性微环境限制CAR-T发挥作用，利于肿瘤细胞的生长和转移。微环境免疫抑制性有四个因素：代谢、免疫抑制性因子、抑制性免疫细胞、免疫抑制性信号。
四、肿瘤抗原特异性使CAR-T治疗不能靶向全部肿瘤细胞，而使肿瘤出现选择性逃逸及治疗后复发。抗原异质性存在于不同类型的肿瘤之间，也存在于同一肿瘤的不同细胞之间。
对此，代红久表示：“南京凯地生物于2015年成立，主要聚焦在实体瘤方向，我们采用的是合成生物学新药研发平台KD-SmCARTM，即从成千上万的CAR分子中筛选最好的一个。
相对于血液瘤，实体瘤治疗领域还存在一些挑战，首先实体瘤的肿瘤负荷远远胜过血液瘤。目前CAR-T主要针对晚期复发难治的病人，肿瘤负荷较重，基本上是没有任何其他治疗手段以后的末线病人才选择CAR-T治疗。
是否有较好的安全性，是否能够有效扩增，是否能够进入肿瘤微环境及是否能在体内存活更长时间，这些都是目前需要解决的问题。目前凯地通过自己的合成生物学新药研发平台，已经基本上解决了前3个问题，第4个问题我们也在努力探索解决中，我们最近的CAR-T临床研究发现部分患者表现出了一定的临床获益。经过我们长期的探索，我们的产品在CMC产能，药效及稳定性方面都表现良好。
我们目前较快的管线主要是靶向NKG2DL的KD-025 CAR-T，已经获得了该管线中国和美国的IP授权，另一个管线是靶向CLDN18.2的治疗胃癌和胰腺癌CAR-T，同时我们也有多款新型双靶点CAR-T管线在推进，适应症为结直肠癌、胃癌、肝癌、胶质瘤、胰腺癌等，这些都是我们正在推进的管线，同时凯地布局了下一代UCAR-T、CAR-NK及CAR-MO等管线。”
图片来源凯地生物
前段时间，凯地生物与博腾生物达成了战略合作，有望加快凯地生物的IND申报进程：“博腾生物是一家非常专业的CDMO公司，在推进细胞与基因治疗CMC方面有非常专业的团队，目前合作较为顺利。我们跟博腾生物战略合作以后，会加快KD-025 等CAR-T管线的IND申报，因为CMC这个环节是比较复杂的，我们和战略合作方合作以后，我相信能够实现IND快速申报及产品上市步伐。
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“肿瘤治疗不是一天两天的事，是长期科学与临床探索过程，从80年代开始到现在已经40年了，任何一个事物的发展都有客观规律的，包括肿瘤药物开发。
CAR-T诞生于1989年，血液瘤2002年进入二代CAR-T治疗，2010年至2012年已经取得了很好的疗效，实体瘤偏晚一点，2006年才开始运用CAR-T疗法。肿瘤治疗不是一个单一的过程，不管是放化疗，还是手术治疗、靶向药及抗体药都是目前肿瘤治疗的有效手段。临床医生、研发科学家等都需要综合各种因素去考虑并根据病人的临床信息来制定客观科学的临床治疗方案，同时也要让临床患者清晰地知道我们现有的手段和治疗预期。
综合多方面因素，再加上国家政策的支持以及良好的医保政策，我相信未来肿瘤治疗会进入一个老百姓能够承受得住，药企和社会多方受益的良性阶段。”
参考资料：
2021通用型细胞药物开发论坛大会组委会官方资料
凯地生物