溶瘤病毒大事记：肿瘤免疫新征程丨医麦新观察
2021年7月25日/医麦客新闻 eMedClub News/--早在一个世纪前，人类就发现患有已知病毒病原体感染的患者体内出现癌症消退的现象，这种消退现象引发了人们利用病毒用于肿瘤治疗的热潮，人们将这种选择性地感染肿瘤细胞，具有胞内自我复制能力并能最终裂解肿瘤细胞的病毒称为溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）。
1、野生型或天然减毒病毒株的研究热潮
1904年，一名42岁的白血病患者在一次感染流感病毒之后，发现体内的白细胞数量急剧减少，肿瘤忽然痊愈；1912年，意大利的一位医生给一个宫颈癌患者注射了狂犬疫苗之后，发现该患者宫颈癌的生长有所抑制。这些现象使得大量野生型病毒治疗肿瘤的临床试验开始开展。
研究人员利用变异后的天然弱病毒株进行溶瘤治疗，1956年，美国国立癌症研究所的科学家采用不同血清型的野生型腺病毒对一些宫颈癌患者进行治疗，结果显示，治疗组有半数以上患者的肿瘤缩小。另有研究也发现，水痘病毒和麻疹病毒对白血病和一些淋巴瘤具有抑制作用。
2、天然病毒治疗出现瓶颈
然而，无论使用野生型病毒还是减毒毒株进行病毒治疗，都存在很大的风险。比如，有些病毒本身就具有致癌的风险；有些病毒会导致具有遗传特质的个体出现严重的急性反应；即便经过处理，减毒病毒也存在通过突变回复毒力的可能性。
另一个更重要的问题是，给病人接种病毒会激活宿主的免疫反应，病毒溶瘤效应很快就被免疫反应所抑制，疗效不能持续。
这些病毒治疗的瓶颈加上20世纪有效的化疗药物在癌症治疗中崛起，使得溶瘤病毒研究步入低潮期。
3、基因及细胞技术推动溶瘤病毒发展
1953年，沃森和克里克发表了他们的DNA双螺旋结构，以此为基础的分子生物学技术开始进入快速发展时期，乘着分子生物学技术的春风，病毒学家们也开始跃跃欲试，尝试用各种方法改造病毒。
同时，20世纪中期细胞培养技术迅速发展，使得病毒的繁殖和纯化、表征成为可能，溶瘤病毒疗法重新得以发展。在随后的几十年中，许多溶瘤病毒疗法临床试验采用肝炎病毒、西尼罗河病毒（黄病毒）、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒、痘苗病毒、腺病毒等进行。
技术的进步极大的推动了溶瘤病毒的发展，1996年上海三维生物的基因改造腺病毒ONYX-015进入I期临床试验。基因改造后产生的溶瘤病毒在特异性、溶瘤效果及安全性等方面都有了显著进步。
4、国内溶瘤病毒疗法的获批
2003年，国家食品药品监督管理局（SFDA）批准了今又生（重组人p53腺病毒注射液）上市。
2005年，上海医药旗下上海三维生物技术有限公司的重组人5型腺病毒注射液（商品名：安柯瑞）在国内获批上市，用于治疗晚期鼻咽癌患者。
公开信息显示，安柯瑞是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，其在p53基因缺乏或异常的肿瘤中能特异性复制并产生复制依赖性细胞毒作用，而对正常人体细胞无明显的细胞毒作用。
5、国外溶瘤病毒疗法的探索
2004年，Latima公司研发的一种遗传修饰的ECHO-7肠道病毒Rigvir在拉脱维亚获批上市，用于治疗黑色素瘤。
2019年11月第二届进博会期间，贵州生诺医药与Latima公司签订了合作开发协议，获得了Rigvir在大中华地区的独家权益。根据协议，双方将共同推进Rigvir在中国的注册申报和探索性应用，并进一步研究溶瘤病毒新的机理和新的适应症，共同开发全球市场。
6、美国FDA批准首个溶瘤病毒疗法
2015年10月，Amgen公司开发的单纯疱疹病毒T-VEC（商品名：Imlygic）在美国获批用于局部治疗术后复发的晚期黑色素瘤，这是首款获得FDA批准上市的溶瘤病毒疗法。
2016年Imlygic又分别在欧洲和加拿大获批上市，标志溶瘤病毒技术的成熟和人们对溶瘤病毒治疗癌症的正式认可。
7、溶瘤病毒联合疗法打开新的篇章
2017年9月Cell杂志发表论文Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy，文章显示，溶瘤病毒药物T-VEC和PD-1抗体药物（帕博利珠单抗）联合对黑色素瘤进行治疗，结果肿瘤缓解率高达62%，其中33%为完全缓解。
这一结果大大鼓舞了人们对溶瘤病毒联合疗法的信心，展开了溶瘤病毒疗法的提效阶段：
2020年9月19日，来自北京肿瘤医院郭军团队的斯璐教授在CSCO2020大会上报告了北京奥源合力生物的重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液（OrienX010）联合特瑞普利单抗（PD-1单抗）治疗，可完全切除的 III期及IV期（M1a）黑色素瘤患者中的临床Ib数据显示了良好的术前辅助作用和安全性。
2020年10月，Replimune公司在SITC 2020年会公布了溶瘤病毒产品RP1单药或和nivolumab联用治疗皮肤癌的临床试验数据：在包括对PD-1耐药的皮肤癌患者和鳞状细胞癌（CSCC）患者中，RP1和纳武利尤单抗联合疗法显示出积极的抗肿瘤活性；在CSCC患者中客观缓解率为72.7％，完全缓解率为45.5％。
2021年2月23日，Oncolytics Biotech在2021年欧洲CAR-TCR峰会上宣布了呼肠孤病毒Pelareorep联合CAR-T细胞治疗实体瘤的临床前研究数据。结果表明，在小鼠实体瘤模型中，装载Pelareorep的CAR-T细胞极大地改善其持久性和功效。
2021年4月，滨会生物的溶瘤Ⅱ型单纯疱疹病毒OH2注射液公布了国内多中心临床研究结果，OH2单药或与抗PD-1抗体HX008联合应用于晚期实体瘤患者的病例显示，大多数患者相对于基线期的CD8+和CD3+细胞密度和PD-L1表达水平增加。
8、以毒攻毒，新冠病毒抑制肿瘤生长
2021年年初，英国血液病杂志British Journal of Haematology血液病影像学专栏报道了一例确诊为EB病毒（Epstein-Barrvirus, EBV）阳性的III期霍奇金淋巴瘤患者，在感染新冠病毒后，体内肿瘤几乎消失。
从机理上看，溶瘤病毒不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果。这个案例提示，新冠病毒或许具有开发改造为溶瘤病毒的潜力。
9、第三代溶瘤病毒疗法在日本获批
2021年6月，第一三共株式会社宣布其溶瘤病毒产品Delytact已获得日本厚生劳动省 (MHLW) 的有条件批准，用于治疗恶性胶质瘤。这也是第一个被批准用于治疗恶性胶质瘤的溶瘤病毒产品。
10、国内溶瘤病毒疗法赛道火热
国内已经有多家药企向药监局递交了溶瘤病毒的临床申请，国内药企通过自主研发或License-in两种方式布局溶瘤病毒市场。
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为了推动越来越多的溶瘤病毒走向临床，促进溶瘤病毒药物尽早惠及更多患者，医麦客联合亦诺微医药、和元生物即将在上海于2021年8月20-21日举办2021 溶瘤病毒药物开发论坛（点击查看往届论坛），本次论坛以溶瘤病毒药物工艺优化、大规模生产为切入点，探讨众多临床突破的关键成果，期待与各位同行现场互动交流。
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