走向商业化的关键时刻，细胞治疗如何乘势而上？丨医麦新观察
2021年8月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--全球细胞治疗市场即将达到100亿美金规模，发展迅速。越来越多的细胞治疗产品步入临床阶段和上市进程，全球对于细胞治疗开发抱有强烈的热情和期望。然而，细胞治疗快速发展的同时，商业化制造仍面临着相当大的挑战。
▲ 中国细胞治疗市场
（图片来源：grandviewresearch.com）
在专注于生命科学市场的咨询公司CRB发布的一份题为“Horizons: Cell and Gene Therapy”的报告中，基于150名先进治疗药物（ATMP）行业领导者和专家的见解，对行业的需求进行了剖析。调查显示，受访者在商业化制造方面主要存在的挑战包括：
缺乏满足当前和未来需求的商业化GMP生产能力;
存在自动化、封闭式工艺的需要；
大规模生产受限；
缺乏操作熟练、具有专业知识的技术人员；
监管和合规性存在挑战；
细胞冷链物流、财务上的挑战等。
▲ 商业化制造挑战
（图片来源：CRB）
细胞治疗的生产过程与小分子或单抗药物明显不同，细胞药物的细胞来源、类型、体外操作等都存在着较大的异质性；另外，这类“活细胞”药物在人体内会不断发生变化，治疗原理和体内作用也更加复杂。这些特征使得细胞治疗在工艺技术、质量控制等方面存在许多挑战。为此，如何从生产和监管上进行优化，是细胞治疗行业共同的努力方向。
关键考量点和优化方向
➤ 考量点1：原材料
随着越来越多的细胞治疗产品步入临床阶段和上市进程，解决细胞产品的质量控制、有效性和安全性研究以及相关监管问题已成为一个迫切的问题。
从监管上的考量出发，细胞治疗产品的质量控制包括对生产用材料的检验、过程中控制和终产品的放行检测等。首先，细胞治疗产品的原材料选择至关重要，原材料将直接关系到下游检测和终产品的质量。
原材料的选择需要系统地识别、分析、评估、减少和考虑供应链中的不同风险。例如，未经处理的动物来源材料通常被认为是高风险的，须保证其来源合法、安全并符合质量标准，防止引入或传播病原体。另外，研究用水平和商业化规模有所不同，采用商业化用途的原材料有助于实现临床的无缝转换，加速商业化进程。
另外，供货稳定也是很重要的一点。譬如，病毒载体作为CAR-T细胞疗法的关键原材料，其供应受限的问题一直困扰着全球CAR-T制造业。百时美施贵宝的多发性骨髓瘤CAR-T疗法Abecma近期因为产能不足、病毒载体短缺遭遇了制造瓶颈；吉利德旗下Kite在2019年也曾同样受困于病毒载体供应波动的问题。特别是在疫情大流行的背景下，出现的全球化供应瓶颈，给产业链带来不小的冲击。
➤ 考量点2：产品质量
细胞治疗的质量控制包括特性、效力、纯度、安全性等多个方面；非临床研究则涉及动物选择、药代药效、神经毒性、致瘤性等方面的考量。除此之外，细胞治疗的质量控制特别强调制备工艺的稳定性、多批次验证、全程质控和按照SOP严格操作。
针对产品建立健全的质量控制与检测体系，是细胞治疗产品成功上市的条件。从产品开发初期开始就需明确和重视产品的质量属性，并开发检测方法加以监测，从而在整个生产过程中持续优化，才能为最终产品的有效性以及患者的安全带来保障。
➤ 考量点3：生产工艺
尽管从质量控制方面优化很重要，但影响细胞制剂质量的根源还在于设计和生产。
细胞治疗开发商在考虑设施的设计和功能时，关注封闭、自动化和可扩展的技术对于实现较大规模、商业化的生产制造极其重要。
在CRB调查的受访企业中，大多数将工艺自动化（72%）和封闭式细胞处理系统（68%）列为影响他们制造决策的、最为重要的技术进步。
自动化、封闭式系统是受访者关键的考虑因素，首要原因在于其无菌性。全细胞处理是技术敏感的工艺，具有很高的失败风险。由于细胞疗法不能进行最终灭菌，因此细胞处理须在无菌条件下进行，以防止产品之间的交叉污染和来自生产环境的培养物污染。任何轻微的工艺变更或人为错误都可能影响整个批次。封闭式的细胞处理系统，通过减少流程中的接触点，可以最大限度地减少污染风险，还能降低ISO洁净室要求。
监管机构出于生物制剂的安全性考虑，也强调在可能的情况下使用封闭式的生物工艺系统。除此之外，相比传统的开放式的手工工艺，自动化、封闭式的细胞处理系统会显著减少细胞损耗；尽管设备成本可能较高，但自动化、封闭式的系统能够减少运营和制造成本，同时实现规模化，提高生产效率、灵活性、可持续性，并有助于质量控制和获得监管的批准。
自动化、封闭式系统案例
由赛默飞世尔科技提供的Gibco™ CTS™ Rotea™逆流离心系统是非常有特色的产品，它可以用在细胞治疗生产过程当中多个步骤，包括细胞的分离，换液浓缩和洗涤等，是应用非常灵活的细胞处理系统。
Rotea系统为细胞治疗处理提供了一种高效、灵活且具有成本效益的解决方案。数据表明，经过Rotea系统处理后，T细胞回收率、活力和质量都很高。最后，其封闭式一次性套件允许从研究到商业制造的平稳过渡，同时最大限度地降低污染风险。
# 本期赛默飞也带来2个讲座
➤ 讲座一
GMP Ancillary Materials for Cell and Gene Therapy Manufacturing
用于细胞和基因治疗生产的GMP辅助材料
演讲嘉宾：赛默飞Kasey Kime, Regulatory affairs manager
➤ 讲座二
Utilizing the Gibco CTS Rotea System a versatile closed manufacturing system, for cell and gene therapy development
利用Gibco CTS Rotea封闭式系统用于细胞和基因治疗的开发
演讲嘉宾：Mary Ann F.Santos. CGT senior business development manager
扫描下方二维码，即可观看讲座视频
总结
随着细胞疗法的不断发展，稳健的质量控制、高度无菌且具有成本效益的生产工艺正变得越来越重要。从开放手动的工艺转化为自动化、封闭式系统，已成为目前主要技术趋势，这一转变不仅仅是生产上的优化，对于细胞治疗的质控也更加有益。
下期，我们将为大家带来市面上主流的封闭式生产系统盘点，并分析选择自动化封闭式细胞处理系统时的考虑因素，尽请期待！
参考资料：
1.https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/cell-therapy-market
2.https://cellculturedish.com/fit-for-purpose-closed-automated-cell-processing-system-improved-cell-therapy-workflows-research-through-manufacturing/
3.https://www.nature.com/articles/nbt.3525
4.https://www.crbgroup.com/insights/biotechnology/future-cell-gene-therapy
5.http://www.engineering.org.cn/en/10.1016/j.eng.2018.12.003#outline_0.4066454319550503
6.https://m.sohu.com/a/212265417_464396/?pvid=000115_3w_a
7.https://www.isct-cytotherapy.org/article/S1465-3249(17)30783-1/fulltext