2021年9月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO大会）是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，吸引了来自世界各地的临床医生、研究人员、患者倡导者、记者和制药业人士前往，每年都有超过30,000名专业人士参加此会议，以了解肿瘤学的最新进展。
科济药业（股票代码：02171）在2021年欧洲肿瘤内科学会大会（2021ESMO）上口头报告了其靶向CLDN18.2的自体CAR-T（CT041）候选产品，用于治疗消化系统肿瘤的研究者发起试验（IIT）的最新进展。
疗效与安全性
根据报告所述，此项研究取得了如下成果：
截至2021年4月8日，共有37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者接受CT041输注并完成至少12周的评估，其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型实体瘤患者，其细胞输注剂量范围为2.5–5.0×108 CAR T细胞。
从科济披露的临床数据显示，CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。约95%的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，所有CRS均为1级或2级。3个剂量水平之间的安全性特征无明显差异。
在众人都关注的疗效方面，CT041也有不俗的表现：
在36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到肿瘤缩小，客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73%。
在既往接受至少2线治疗失败、接受2.5×108CAR T细胞治疗的18例胃癌患者中，中位随访时间为输注后7.6个月，ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和9.5个月。
在28例胃癌/胃食管结合部癌患者中，不同基线特征的亚组分析显示，在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，ORR均可维持在50%及以上。
根据上述研究结果显示，CT041在CLDN18.2表达阳性的消化系统肿瘤患者中耐受性良好，并产生了较高的客观缓解率，在接受过至少2线治疗的胃癌/胃食管结合癌患者中获得较显著的临床获益，有望成为晚期胃癌患者新的治疗药物。综合临床进展与临床收益而言，科济药业对于实体瘤的开发速度已走在全球第一梯队。这一积极数据的披露代表着CAR-T疗法在治疗实体瘤的进程上跨出了一大步，标志着科济药业在CAR-T细胞药物的开发上走出了坚实的一步，也让科济药业在这一领域的领先地位得到进一步的提升。CT041能够有如此亮眼的表现并非偶然，而是由于科济药业在CAR-T治疗实体瘤领域的先导布局，以及多年来不断铺设实体瘤CAR-T疗法的相关管线。科济药业是一家专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法企业。其中推进最快的候选产品是治疗复发/难治多发性骨髓瘤的靶向BCMA的CAR-T疗法（CT053），目前正在中国进行关键2期临床试验，预计将在2022年递交NDA。CT053是一种针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞疗法，BCMA是一种在血液中恶性和正常浆细胞表面均表达的蛋白质。CT053构建体利用全人抗BCMA单链抗体域，推测可以降低免疫原性并提高安全性。CT053 被认为可以识别、结合和根除表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞。2018年一年之内，CT053获得了4个监管称号，包括美国FDA的再生医学先进疗法（RMAT）认定（全球仅有5款CAR-T获得RMAT认定）、美国FDA的孤儿药资格认定、欧洲药监局（EMA）的孤儿药资格认定和EMA的优先药物(PRIME)资格认定。2020年，CT053获得国家药监局（NMPA）授予的突破性治疗药物品种认定。这些称号的授予，都说明监管部门也在积极推进CT053的审批进程。CAR-T治疗血液瘤的前景普遍被人看好，但是在治疗实体瘤上仍存在巨大挑战。然而90%的肿瘤都是实体瘤，用CAR-T治疗实体瘤面对的技术难题不仅有靶点难找的问题，实体瘤恶性的肿瘤微环境和肿瘤抗原异质性也成为CAR-T细胞疗法开发的巨大障碍。科济药业在实体瘤CAR-T研发领域中具有领先地位。凭借自主创新的新一代CycloCAR和Combo-CAR技术，科济药业加速产品管线的布局开发，目前已经有多款针对不同实体瘤的CAR-T细胞产品进入临床阶段，已经多款处于临床前阶段的管线。在其研发管线中，有多项针对多发性骨髓癌以及胃癌、肝癌等实体瘤的CAR-T细胞研发管线，其中CT041、CT011、CT017均已进入临床开发阶段。本次在2021ESMO报告的CT041 是科济药业的自体CAR-T候选产品，靶向Claudin18.2 （Claudin18 的一种胃特异性亚型，在胃癌及胰腺癌细胞中高表达）。科济药业已向中国国家药监局递交了启动CT041的关键II期临床试验的沟通交流申请。在国际市场上， CT041已于2020年获得美国FDA授予孤儿药资格认定，用于治疗胃癌╱胃食管结合部癌。2021年，CT041获得EMA授予孤儿药产品认定，用于治疗胃癌。科济药业预计将在 2022 年启动欧美的注册研究，并于 2023 年向美国 FDA 提交 BLA 申请。同时，CT041 有望以单药或与其它疗法联合用于前线治疗晚期胃癌，市场潜力有望进一步扩大。科济药业的CT011是针对肝细胞癌（HCC）的全球潜在同类首创GPC3 CAR-T候选产品。截止到2019年7月24日，CT011在治疗肝细胞癌(HCC)的安全性有效性的临床研究结果显示显示：一共入组了13例肝细胞癌患者(于两年内至少复发两次的晚期GPC阳性肝癌患者，接受了前期手术切除、局部治疗或系统治疗)中客观缓解率（ORR）约为20%；治疗3年、1年和6个月患者的总生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%；中位总生存期（mOS）为39.7周。CT0113级或以上细胞因子释放综合征（CRS）为7.7%（仅1例）；无3级或以上神经毒性。更值得一提的是，两位肝细胞癌(HCC)患者在接受CT011(GPC3 CAR-T)治疗后，已有长达五年的无病生存期。CT017则可以看作是CT011的升级版，是科济药业开发的、用于治疗实体瘤的靶向GPC3并含有转录因子下一代CAR-T疗法。其含转录因子能更好诱导T细胞驻留在非淋巴组织中，提高CAR-T细胞的存活率。目前，CT017正处于由研究者发起的试验阶段中，旨在评估治疗中国GPC3阳性HCC患者的安全性及疗效。除此之外，科济药业为了生产高质量、通用及可以较低成本随时使用的异体CAR-T细胞疗法，开发出THANK-uCAR技术。该技术可以修饰从健康捐赠者收集的T细胞，以减少移植物抗宿主疾病的可能性及患者对注射的CAR-T细胞的排斥。科济药业设计了一种针对NKG2A的 CAR的构建体，可以靶向并阻碍宿主NK细胞对同种异体CAR-T细胞的攻击，增强uCAR-T细胞的存活与扩增。该技术有望最终产生通用、现货型的同种异体CAR-T细胞，降低CAR-T治疗的成本，并且解决当前业界同种异体CAR-T细胞普遍存在的细胞扩增和疗效持久性不足的共性问题。目前，科济药业已经开展了两项有关同种异体CAR-T疗法治疗实体瘤的临床前研究。现有产品管线基础之上，科济将围绕“实体瘤疗效、安全性、患者可及性、靶点可用性”四大研发战略方向，持续开发创新专有技术 (CycloCAR, THANK-uCAR等), 以解决CAR-T疗法领域的主要挑战。例如针对实体瘤疗效问题，公司正在开发下一代CAR-T技术CycloCAR，该技术共同表达细胞因子IL-7和趋化因子CCL21，可能具有更高的临床疗效，并减少对清淋化疗预处理的要求。未来，这些技术平台也将为临床阶段持续提供更多自主研发候选产品。全球范围内，针对实体瘤的CAR-T疗法众多，许多国际顶尖药企和科济一样，早早开始布局该领域。赛道内的靶点细分方向繁多，包括间皮素(mesothelin)、GD2(二唾液酸神经节苷脂)、HER2(表皮生长因子受体2)、MUC1(粘蛋白1)、CEA(癌胚抗原)、GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)和EGFRvIII(表皮生长因子受体[EGFR]的变体III)，等等。此处盘点已进入临床试验阶段的实体瘤CAR-T品种的进展及其公司情况。Celyad是一家专注于CAR-T细胞疗法开发的临床阶段生物制药公司，其CAR-T细胞平台具有治疗一系列实体和血液肿瘤的潜力。该公司最领先的产品是CYAD101，适应症为转移性结直肠癌，靶向NKG2DL，目前处于临床1期，计划在2021年第四季度启动KEYNOTE-B79试验，以评估CYAD101与默克的PD-1疗法联合治疗的效果。野马生物是Fortress生物科技公司的子公司，专注于新型癌症免疫治疗产品的开发和商业化，旨在利用患者自身的免疫系统来消除癌细胞。MB-101是一款靶向IL13Rα2的自体CAR-T细胞疗法，用于治疗软脑膜脑肿瘤。IL13Rα2在正常组织中表达有限，但在大多数恶性胶质瘤细胞（包括多形性胶质母细胞瘤、室管膜瘤和髓母细胞瘤）的表面过表达，因此具有CAR-T治疗的潜力。2021年5月21日，Mustang（野马生物）/希望之城宣布MB-101的1期临床试验完成首例患者入组。BioNTech是目前欧洲最大的生物技术领域独角兽、全球三大mRNA疗法引领者之一。在2020年新冠疫情中，BioNTech与辉瑞合作以最快的速度开发出全球第一款得到批准的高效疫苗而名声大噪。该公司新一代CAR-T细胞平台的主打候选药物BNT211是一种靶向Claudin 6（CLDN6）的自体CAR-T细胞疗法，旨在治疗多种实体瘤。目前正在I期临床研究阶段。2021年8月，Poseida在第六届CAR-TCR年度峰会虚拟会议上宣布了P-PSMA-101治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的1期临床试验初步积极结果，该结果显示9名患者有5名经过CAR-T治疗后出现前列腺特异性抗原PSA的减少，其中3名减少超过50%并伴随PSMA-PET上有影像学的改善。Belicum是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和培养新的癌症细胞免疫疗法。BPX-601是该公司首个采用高性能GoCAR-T™技术的临床候选药物，旨在治疗表达前列腺干细胞抗原（PSCA）的实体瘤，主要靶向胰腺癌、胃癌和前列腺癌。目前尚在1/2期临床研究中，由于1个胰腺癌患者死亡，被FDA叫停，但在2021年1月份FDA同意其继续开展该临床研究。除此之外还有一款BPX-603是靶向HER2的GoCAR-T疗法，治疗HER2阳性实体瘤。目前正在进行1/2期临床试验。Aurora BioPharma的主打候选产品AU105为靶向HER2的CMV特异性细胞毒性T细胞疗法，在与贝勒大学合作展开的1期临床试验中，治疗多形性胶质母细胞瘤。在输注中，在外周血中检测到HER2 CMV T细胞长达12周。该公司主要的实体瘤CAR-T产品来自其收购的子公司Juno therapeutics和Celgene。靶向神经母细胞瘤和神经节细胞瘤的JCAR023与靶向卵巢癌的JCAR020数据未披露，但其治疗TNBC和NSCLC的ROR-1在2018年完成了1期临床数据。诺华与宾夕法尼亚大学合作展开的研究中，将其EGFRvIII靶向的CAR-T与PD-L1抑制剂联合用药，于2021年2月完成1期临床试验。目前该品种没有新的临床实验开展。该公司治疗实体瘤的主打CAR-T产品为ATA2271，是Atara开发的靶向Mesothelin的自体M28z1XX PD1DNR CAR-T细胞候选产品，正在进行1期临床试验。PD-1 DNR是被修饰的PD-1受体，缺乏免疫抑制功能，被设计用于增强实体瘤CAR-T治疗的功效，使用该技术后，不需要再使用PD-1检查点抑制剂结合CAR-T细胞。该公司是由CARL JUNE等多位宾州大学教授创建。其靶向PSMA和MUC-1的CAR-T均在早期临床试验中。很遗憾的是因为2例患者死亡，FDA叫停了其TmPSMA-01 CAR-T品种的临床试验。相较之下，科济目前已有多款针对实体瘤的CAR-T细胞治疗产品进入临床试验，管线内容较丰富。同时，整体企业研发进展较快，治疗多发性骨髓瘤的临床试验已经在中国和美国进入确证性2期阶段，其余也已在开展1期临床试验。此次公开的CT041数据表现出了良好的安全性和临床效益，在同类竞争产品中较有优势，也反映了科济生物较强的研发实力。在众多CAR-T治疗实体瘤的企业中，许多公司或机构止步于临床前或早期临床研究阶段。目前，迄今为止，还没有任何一个实体瘤CAR-T品种进入确证性临床试验。在实体瘤CAR-T疗法这一领域，科济厚积薄发，就其进度而言，在国际上位于领先水平。CAR-T治疗实体瘤的具体数据在各候选产品间差距较大，对于产品本身的工程化设计、抗原选择、适应症选择等要求较高。科济本次在ESMO上公布的Claudin18.2 CAR-T细胞产品，展示了积极的临床数据，有望成为全球第一款进入确证性临床的实体瘤CAR-T品种。