黑色素瘤治疗如何选择？CAR-T疗法或需更高抗原水平，选择特定实体瘤适应症丨医麦猛爆料
2021年10月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--在肿瘤治疗中，高达90%的肿瘤都是实体瘤。也因此，实体瘤的攻克一直是T细胞疗法中的一个难题。近日，The Journal of Biological Chemistry上发表了一篇文章，证明在相同T细胞水平下，相对于TCR-T疗法，CAR-T疗法在治疗黑色素瘤中过程中，需要肿瘤有更高的抗原水平，才能达到相同疗效。
在试验中，研究人员设计了高分子量黑色素瘤相关抗原（HMW-MAA）特异性的CAR，使T细胞能识别域HLA-A2相关的SL9肽，以研究CAR-T细胞溶细胞反应的效率。
结果显示，特异性的CD8+ CAR-T细胞可以有效杀死高水平表达HMW-MAA的黑色素瘤细胞，但是不能有效杀死低表达的细胞。但对于相同来源的黑色素瘤细胞而言，即使细胞的的刺激肽-MHC配体水平较低，也容易被转导了特异性α、β-TCR的T细胞裂解。
▲ CD8+ CAR-T细胞破坏表达不同水平HMW-MAA的黑色素瘤细胞（图源：文献）
试验数据表明，与TCR-T相比，CAR-T疗法需要更高水平的靶向分子来参与更多数量的CAR，以诱导有效的溶细胞颗粒释放和黑色素瘤细胞的破坏。
靶向实体瘤的CAR-T与TCR-T企业盘点
实际上，CAR-T与TCR-T疗法在实体瘤治疗中所遵循的是不同的治疗机制。尽管CAR-T治疗实体瘤的赛道一直以来都面对着需要提高靶向分子水平的问题，但是由于不同来源的黑色素细胞瘤抗原水平天然具有不同，因此依然有不少企业在寻找治疗特定实体瘤的可能。
CAR-T
涉足实体瘤CAR-T疗法的国内外企业众多，并且借用CAR-T领域在血液瘤中较成熟的生产和设计工艺早早开始了布局。
国际企业包括Celyad、野马生物、BMS、BioNTech、Belicum、Poseida、Atara等。国内布局实体瘤CAR-T疗法赛道的企业包括科济药业、西比曼、亘喜生物、信达生物/驯鹿医疗、重庆精准生物等。
在众多CAR-T治疗实体瘤的企业中，许多公司或机构止步于临床前或早期临床研究阶段。目前，迄今为止，还没有任何一个实体瘤CAR-T品种进入确证性临床试验。
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TCR-T
全球TCR-T目前尚未有产品上市，但市场在快速升温。基于TCR的策略也受到诸多企业布局，包括Ziopharm Oncology、Adaptimmune Therapeutics、TCR2 Therapeutics、Immunocore、Medigene、Adaptive Biotechnologies、GSK、Genentech、Bluebird bio、来恩生物、BioNTech等；以及国内的香雪精准、可瑞生物等。
其中全球进展最快的应该是Adaptimmune靶向NY-ESO的TCR-T细胞疗法，适应症为化膜肉瘤。该候选产品于2016年获得FDA突破性疗法认定和EMA优先药物计划，预计将于2022年提交BLA申请。目前还在拓展其他适应症。
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参考资料：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/V9U5X4p9tnnCDxNvhCU4wg
2.DOI:https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.101033