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“最”安全的CAR-T疗法已诞生?CRISPR基因编辑或能突破CAR-T安全性挑战丨医麦猛爆料

谭祁柏 医麦客 2021-11-19
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2021年11月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--CRISPR Therapeutics是一家基因编辑生物技术公司,近日公布了其通用型CAR-T疗法CTX110的第一批主要数据,显示在接受治疗的26名大B细胞淋巴瘤患者中,58%的患者出现肿瘤缩小迹象,38%的患者体内无癌细胞生存。



外部专家表示,这些应答率大致在自体 CAR-T 疗法试验中看到的范围内,例如诺华的 Kymriah 和吉利德的 Yescarta。


CRISPR Therapeutics首席执行官Samarth Kulkarni则表示,他们已经开发出了可能是迄今为止最安全的CAR-T疗法。


CAR-T 疗法是目前治疗血液系统肿瘤最有效的治疗方法之一,但是其制备过程复杂且漫长,对患者自身的要求也较为严苛,这意味着大多数患者无法得到及时的治疗,或者是无法从这种疗法中获得益处。


CAR-T 疗法还具有很高的免疫反应率,也称作细胞因子释放综合征(CRS),为了以防万一,患者必须留在专科医院接受CAR-T疗法治疗。


但Kulkarni表示,他对CRISPR的疗法(称为 CTX110)安全数据感到特别兴奋。在整个I期试验中,研究人员没有发现3级或更高的细胞毒性释放综合征的病例,这种潜在的致命副作用长期以来与CAR-T相关,患者的免疫系统因此进入危险超负荷状态。并且仅出现1例神经毒性病例,患者因罕见的疱疹感染而出现脑部炎症


Kulkarni在一次采访中说:“这是很值得注意的,它的安全性非常不同。而且,从疗效的角度来看,CTX110涵括了自体疗法的所有好处,同时还具备同种异体疗法的便利性和更好的安全性。”


▲ 自体CAR-T和同种异体CAR-T的区别(图片来源:CRISPR Therapeutics官网)


首席执行官 Sam Kulkarni 表示:“如果CTX110获得批准,它可能会得到更广泛的应用。由于我们几乎为零的 CRS 率,使得CTX110更容易在社区医院进行使用。”


而且,CTX110最新的发现几乎没有出现染色体异常的问题。这个问题自发现以来一直悬在 CTX110 等供体衍生的基因编辑 CAR-T 上:当时另一家生物技术公司Allogene Therapeutics在一名受试者的CAR-T细胞出现了“染色体异常”。美国FDA也因此叫停了该公司的这项试验, Allogene公司的股价为此暴跌40%。同时,这一公告也导致包括 CRISPR 在内的许多基因编辑公司的股票遭到抛售。


推荐阅读:FDA发现安全问题,Allogene通用CAR-T疗法临床试验被叫停丨医麦猛爆料


Kulkarni 指出:”Allogene 使用不同的技术将细胞改造为抗癌疗法。我们很难发表评论。在这一点上,我们认为这对我们不太适用。”


还有一点值得注意的是,CTX110表现出的更高的安全性似乎与疗效降低无关。


Fred Hutch研究 CAR-T的生物学家 Shivani Srivastava 说:“当你看到某种较低的毒性数据时,这通常与较低的疗效相关,因为你的功能性 T 细胞较少。所以我认为最令人印象深刻的是我们能看到CTX110的毒性降低,但仍然保持相当可比的总体反应率。”


然而,CTX110似乎并不像其 CAR-T 对应物那样持久——这一观察结果已在其他现成细胞疗法的测试中看到。根据 CRISPR 的数据,在 9 名患者中,有 4 名患者在 6 个月后仍无疾病,在所有接受治疗的患者中,随访 6 个月或更长时间的患者比例为 21%。在获得批准的关键研究中,Kymriah、吉利德的 Yescarta 和百时美施贵宝的 Breyanzi 等疗法的六个月完全缓解率为 29% 至 40%。


Moffitt癌症中心专攻免疫细胞疗法的肿瘤学家Frederick Locke(未参与此研究 )表示:“这个数字还不够。”


同时,Locke也对CTX110的安全性数据持保留态度。他指出,仍有少数患者出现1级或2级CRS症状,包括发烧和缺氧,此外还有五名患者感染。  

 

但他也表示,6 个月的数据还较短,后续时间内可能会有别的变化。总的来说,这些结果提供了更多证据证明,同种异体CAR-T最终将成为一种真实使用的CAR-T。


Locke说:“目前的数据还不够多。但这也表明,靶向CD-19的同种异体 CAR-T 疗法可能成为一种可行的治疗策略。”


根据Allogene公司的解释,其CAR-T疗法出现染色体问题,可能是因为用于设计 CAR-T 细胞的基因编辑酶。Kulkarni指出,CTX110并不使用这种基因编辑酶,而是使用 CRISPR技术,这是两者之间的主要区别之一。


CRISPR公司计划明年将目前的研究进展到关键试验,科学家们希望做出改变,使该疗法更加持久。 由于高剂量被证明是可以耐受的,因此患者将接在接受第一剂治疗一个月后,接受第二剂。


Kulkarni表示,这为研究人员提供了“彻底消除癌症的最佳机会”。


Kulkarni希望能推出越来越先进的细胞疗法,这是计划中的第一个。此外,CRISPR公司还拥有用于临床治疗多发性骨髓瘤和实体瘤的CAR-T。


▲ CAR-T管线(图片来源:CRISPR Therapeutics官网)

除此之外,还有包括 Caribou 和 Intellia在内的其他第一代 CRISPR 公司,也在积极推出用于临床的同种异体CAR-T 疗法。


加州大学伯克利分校的基因编辑教授 Fyodor Urnov 表示,这些第一批数据显示了基因编辑工具在癌症细胞疗法中的潜力。但其耐久性数据表明,可能需要进行更多的编辑才能最大限度地发挥其效用。


参考资料:

1.https://endpts.com/crispr-therapeutics-claims-safety-advantage-in-first-big-look-at-off-the-shelf-car-t-data/

2.https://www.biopharmadive.com/news/crispr-cell-therapy-new-results/608080/


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