自体NK细胞疗法欲打开新市场，FDA展开pre-IND会议丨医麦猛爆料
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2021年11月4日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年10月18日，一家临床阶段的制药公司Alphageneron Pharmaceuticals宣布，该公司成功与FDA完成了针对其自体NK细胞疗法治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验计划的pre-IND会议。
此次讨论的候选疗法名为ENKASTIM，是一种靶向mHsp70的自体NK细胞疗法，可激活NK细胞以靶向并杀死表达mHsp70的细胞。
在德国，该候选产品已完成针对11名转移性结直肠癌患者和1名NSCLC患者的1期临床试验。在此基础上，进一步展开了针对14名晚期（IIIb期）NSCLC患者的2a期临床试验。
此次Alphageneron能够与FDA展开pre-IND会议也是基于先前在德国完成的两项临床试验数据，这两项临床试验均获得了Paul Ehrlich研究所（德国“FDA”）的批准。
1期临床试验证明了该NK细胞疗法治疗11名转移性结直肠癌患者和1名在标准护理(SOC)后接受ENKASTIM的非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。
其2a期随机对照临床试验包含14名IIIb期NSCLC患者。其结果显示：在SOC放化疗后接受ENKASTIM治疗的7名患者中，5名患者展现了有临床意义的改善71%，包括一位完全缓解(CR)和一位部分缓解(PR)。在仅接受SOC RCT的7名对照组患者中，只有2名患者展现了有临床意义的改善。其中一名患者在SOC后接受ENKASTIM并继续接受PD-1抑制剂OPDIVO®单抗，实现了33个月的无进展生存（PFS）。历史对照数据中，中位生存期仅为9个月，新数据与之形成了明显差异。
什么是pre-IND会议？
Pre-IND会议是指，在发起人递交IND申请前，自愿递交与FDA共同召开会议申请的一种会议，在1992年被FDA正式确认为加快药品研发和审评审批的流程之一。
FDA与发起人的会议分为四种：属于早期协商阶段的IND前会议（pre-IND meetings）和Ⅰ期结束会议（End-of-phase 1 meetings）；以及属于临床试验阶段的Ⅱ期结束会议（End-of-Phase 2 meetings）和新药申请前会议（Pre-NDA meetings）或生物制品许可申请前会议（Pre-BLA meetings）。发起人可以请求的正式会议类型有三种：类型A、类型B及类型C。
通过pre-IND meetings，FDA对新药的开发过程和研究结果有了更加全面的理解和认识，有利于最终的上市审批过程顺利进行，从而在不降低审批质量的同时有效地缩短了审批时间。我国pre-IND会议机制应用相对较晚，2018年国家药监局才发布了第74号令《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》。
NK细胞疗法探索范围广泛
NK细胞来源非常广泛，比如外周血、脐带血、胚胎干细胞、人类诱导多能干细胞和NK细胞系，不同来源的NK细胞有着各自的优势和缺陷。由于NK细胞可以经历的细胞分裂数量有限，很难扩增为输注所需的大量细胞。因此，研究者们逐步使用NK细胞系（如NK-92、YTS、KHYG-1等）代替从脐带或外周血获得的原代NK细胞进行了研究。
目前NK细胞疗法涵盖诸多适应症。在血液瘤中，包括急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）等，实体瘤方向则多是靶向表达HER2、PSMA、mesothelin、ROBO1或MUC1等肿瘤相关抗原的转移性实体恶性肿瘤，例如前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
▲ NK细胞介导的肿瘤细胞毒性机制
除了自体NK细胞，CAR-NK细胞疗法也是近年来的关注热点，在此基础上还有iPSC衍生的CAR-NK细胞疗法等诸多领域的研发候选产品。
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CAR-NK疗法能够增强NK细胞的靶向性，提高其对特定癌症种类的治疗成效。但是相对，CAR-NK疗法也有一些固有的问题，例如NK细胞对基因工程的抗性，NK细胞的增殖潜力有限，和静脉输注递送的持久性有限。
因此，不经工程改造的自体NK细胞疗法也有其优势，例如天然选择而得的杀伤能力、较高的疗效等。但天然NK细胞也会受到肿瘤微环境（TME）的抑制，在实体瘤治疗方向仍需在整体治疗流程中探索更优的解决方案。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/alphageneron-announces-successful-completion-of-fda-pre-ind-meeting-of-proposed-phase-ii-clinical-trial-for-nk-cell-therapy-with-advanced-stage-iii-and-stage-iv-nsclc-patients/
2.https://www.ouryao.com/thread-441385-1-1.html
3.https://humphriespcc.com/archives/1740