连获百济神州和吉利德青睐，这家iPSC细胞疗法领域新锐有何独到之处？丨医麦猛爆料
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2021年11月7日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年11月2日，iPSC细胞疗法领域新锐Shoreline Biosciences, Inc.（Shoreline）宣布获得1.4亿美元融资。本次融资由汇桥资本集团（Ally Bridge Group）领投，Eventide Asset Management、百济神州、吉利德/Kite等参与跟投。
此次融资将用于推进该公司专注于下一代NK细胞和巨噬细胞疗法的iPSC平台的发展，以创建有效且持久的NK细胞特异性嵌合抗原受体（CARs），以及可切换的CAR-NK细胞结合剂和巨噬细胞特异性CARs，用于治疗血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤和其他疾病。
Shoreline联合创始人、董事长兼首席执行官Kleanthis G. Xanthopoulos表示：“我们很高兴看到Shoreline在过去一年里得到了极大的发展，包括下一代更持久、更有效的iPSC衍生的NK细胞，公司核心技术的增强，临床前项目的推进，与Kite和百济神州建立的合作伙伴关系，智能生产方法的创造以及优秀人才的吸引。通过此次融资和我们的企业合作伙伴，Shoreline现已投资3亿多美元，用于开发针对实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的安全、有效和负担得起的细胞免疫疗法管线。”
Ally Bridge Group创始人、首席执行官和首席信息官Frank Yu表示：“多年来，我们投资并密切关注了iPSC衍生的NK细胞治疗领域，该领域在临床取得了令人鼓舞的进展，我们相信Shoreline技术平台所展示的独特优势。Ally Bridge Group作为一家一流的从肿瘤学到自身免疫性疾病的细胞治疗公司的主要投资者，预计Shoreline将成为该领域的领导者。”
值得一提的是，Shoreline在今年6月接连获得百济神州和吉利德旗下的Kite青睐，达成两项重要合作。
6月9日，Shoreline宣布与百济神州达成合作协议，联动Shoreline的iPSC NK细胞技术与百济神州的临床前研发和临床开发能力，开发并商业化一系列基于NK细胞疗法的产品组合，用于治疗各类恶性肿瘤。根据协议条款，Shoreline将从百济神州处获得4500万美元的现金预付款，并有资格在达到特定研发、注册、商业化里程碑时获得研发资金、里程碑付款和特许权使用费。在合作框架下，百济神州将牵头全球临床开发，Shoreline负责临床生产。
6月17日，Shoreline宣布与Kite建立战略合作伙伴管线，此次合作将利用Shoreline在iPSC分化和基因重编程方面的深厚专业知识，结合Kite公司广泛的细胞疗法开发、商业化和制造经验，开发各类血液瘤的新型同种异体候选药物。根据协议，Shoreline将收到一笔预付款，并有资格获得总额超过23亿美元的额外付款以及基于某些开发和商业里程碑的特许权使用费。
10天内达成两项合作协议，总额达数十亿美元，Shoreline究竟有何特色？
Shoreline成立于2020年，总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，致力于推动智能设计的同种异体即用型（off-the-shelf）、靶向和标准化iPSC衍生的NK和巨噬细胞免疫疗法，用于治疗癌症和其他严重疾病。目前，该公司已建立一条NK细胞/巨噬细胞疗法候选药物管线。
➤ iPSC衍生的细胞治疗技术平台
Shoreline的核心细胞治疗平台能生产出优化的、功能齐全的免疫细胞同源群体。此外，通过克隆具有新的优化遗传特征的iPSC来源的精选NK细胞，可以扩增这种优越的NK细胞，创造无限的同源活细胞治疗产品。这些细胞随后被低温保存，可在数小时内治疗大量患者，减少了时间与成本。
▲Shoreline的iPSC技术平台（图片来源：Shoreline官网）
➤ iPSC衍生的NK细胞
NK细胞具有识别和杀死肿瘤细胞的天然能力，同时能产生细胞因子来招募和激活免疫反应。他们有防止杀死健康细胞的故障安全机制，使NK细胞有望成为细胞疗法的未来。然而，脐血、胎盘和外周血来源的NK细胞的质量取决于供体，因此是可变的。iPSC衍生的NK细胞为使用NK细胞疗法提供了一种更为稳健和可扩增的方法。
Shoreline已经开发了iPSC衍生的NK细胞，这些细胞经基因工程改造后可在患者中发挥最佳效能。通过Shoreline先进的专利技术对iPSC衍生的NK细胞进行基因修饰，并已在研究中证实可以使NK细胞维持更长的寿命和更强的战斗力。基因修饰开始于细胞引擎，通过敲除（KO）特定基因（CISH），增强细胞的功能。
▲工程化iPSC NK细胞（图片来源：Shoreline官网）
为进一步增强iPSC衍生的NK细胞靶向和摧毁毒性细胞的能力，Shoreline开发了一系列靶向和归巢的嵌合抗原受体（CARs），与iPSC衍生的CISH-KO NK细胞的新遗传特征协同作用。这些肿瘤靶向CARs通过抗原结合片段（scFv）直接与特定的肿瘤相关抗原结合。细胞内的蛋白质片段作为信号装置，与细胞进行通信，并经历级联效应，释放细胞因子，开始抗原破坏过程。
▲对CARs优化的iPSC NK细胞（图片来源：Shoreline官网）
另一种肿瘤靶向装置是抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC），通过注射入患者体内的单克隆抗体间接地附着在肿瘤表达抗原上。一旦它们到达并附着在肿瘤上，这些CARs的细胞内信号会通知NK细胞释放细胞因子来杀死肿瘤。
▲优化ADCC（图片来源：Shoreline官网）
Shoreline的通用CAR平台能够实时将iPSC衍生的NK细胞重新定向至患者体内的不同肿瘤抗原。有了这项技术，无需再用传统方法追逐肿瘤的进化，可以一次靶向多个抗原。这种通用的可扩展应用程序可以为每位患者提供个性化的即用型治疗方案。
▲通用的衔接器（图片来源：Shoreline官网）
➤ iPSC衍生的巨噬细胞
巨噬细胞是先天免疫细胞，可以杀死肿瘤细胞，同时也能协调抗肿瘤免疫反应。然而，巨噬细胞在肿瘤生物学中的作用不是单方面的，与肿瘤相关的巨噬细胞是肿瘤微环境中阻止免疫清除的主要成分。
Shoreline的iPSC衍生的“M1”巨噬细胞经过基因修饰后具有最佳的抗肿瘤功能。这些细胞能调节肿瘤微环境，使之成为促炎细胞，并召集额外的免疫效应细胞来驱动肿瘤清除。
巨噬细胞也可用于非肿瘤学适应症，iPSC衍生的“M2”巨噬细胞可用于再生疗法、纤维化和炎症性疾病。
小结
自iPSC技术被发现以来，干细胞生物学和再生医学取得了重大进展，并带来了一个极具商业价值的市场领域。
在2006年发现iPSC后，仅用了7年时间，就在2013年由日本政府批准了首个将iPSC衍生的细胞产品移植到人体的临床试验。从2013年到现在，使用人类iPSC衍生的细胞类型的多个临床试验和医生主导的研究已经在全球多个地区启动。
目前，国内外多家公司都在开发针对癌症的iPSC衍生细胞疗法，期待这些策略能更顺利的将细胞疗法推向产业化，造福更多的患者。
参考资料：
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/shoreline-biosciences-announces-140m-financing-to-advance-pipeline-of-next-generation-cell-immunotherapies-301413602.html
2.https://shorelinebio.com/