抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）完成首例患者给药，用于治疗1型强直性肌营养不良丨医麦猛爆料
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2021年11月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年11月4日，一家致力于提供抗体-寡核苷酸偶联物平台（AOCs™）新型RNA疗法的生物制药公司Avidity Biosciences, Inc.（纳斯达克：RNA）宣布，AOC 1001的1/2期临床研究MARINA™已完成首例患者给药。
AOCs的设计是将已证实的单克隆抗体（mAbs）技术与寡核苷酸治疗的精度和效力相结合，以治疗以前无法治疗的组织和细胞类型。AOC 1001是Avidity利用其AOC平台开发的候选产品，由一款靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的单克隆抗体和一种siRNA偶联而成，旨在降低强直性肌营养不良1型（DM1）患者成纤维细胞中异常DMPK mRNA水平，从根本上解决DM1。
Avidity的CEO兼首席执行官Sarah Boyce表示：“这是这类新药的首次临床试验，对于DM1患者群体、Avidity团队和RNA领域来说是一个重要的里程碑。AOCs有扩大疾病治疗潜力的可能性以及我们的目标是尽快为患者提供有价值的药物。AOC 1001的MARINA试验将为AOC平台提供第一次概念验证数据，以更好地为DM1以及未来其他治疗选择有限的疾病指明发展道路。”
美国强直性肌营养不良基金会首席执行官Tanya Stevenson博士说：“这一里程碑代表了多年来对DM1治疗的研究进展。关于强直性肌营养不良症进行的研究（如MARINA试验）至关重要，因为得到的结果可能有助于早期诊断，改善生活质量，并最终获得治疗。MARINA试验为DM1的治疗提供了急需的进展，也可能促进其他三核苷酸重复扩张疾病的治疗。我们比以往任何时候都更有希望、更受鼓舞和更兴奋。”
Avidity的CSO Sarah Boyce博士说：“AOC平台完全是在Avidity内部开发的，我们的团队通过多年的工程和跟踪数据来优化AOCs的每个组件，创造了这项新技术。这是Avidity和RNA领域的一个转折点，AOCs可以靶向其他以前无法到达的细胞和组织。Avidity的AOC旨在扩大寡核苷酸疗法的范围，以治疗更广泛的疾病。”
独创的AOC平台
Avidity公司是开发抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）的先驱，通过将单克隆抗体和寡核苷酸偶联，达到有效的靶向治疗能力。与传统寡核苷酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特性和更具特异性的生物分布，而且可以避免使用脂质体递送寡核苷酸带来的毒副作用。
Avidity公司的AOC平台能够偶联各种类型的寡核苷酸，包括siRNA和PMO，这种灵活性能够使得该公司根据不同的疾病类型设计不同的AOC药物。在临床前研究中，通过肝脏、骨骼肌、心肌、B细胞和T细胞、淋巴细胞亚群以及巨噬细胞中mRNA的降低，可以证明AOC药物具有药理学反应。
▲ Avidity研发管线（图片来源：Avidity官网）
目前，Avidity公司针对肌肉疾病开发了一系列的AOC候选药物，其中针对DM1的AOC 1001是进度最快的AOC候选产品。
DM1是一种认知不足、进行性且通常致命的疾病，由DMPK基因上的三重重复引起，导致功能增强的毒性mRNA。该病的严重程度、表现形式和发病年龄各不相同，但所有形式的DM1都有很高疾病负担，并可能导致过早死亡。DM1主要影响骨骼肌和心肌，但患者可出现一系列症状，包括肌强直和肌无力、呼吸问题、疲劳、嗜睡、心脏异常、严重胃肠道并发症以及认知和行为障碍。目前，没有针对DM1患者的治疗方法。
▲ DM1疾病发展过程（图片来源：Avidity官网）
美国食品和药物管理局（FDA）已批准对患有DM1的成人进行AOC1001的1/2期MARINA研究。MARINA试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的1/2期临床试验，预计纳入约44名DM1成年患者。本研究的主要目的是评估单剂量和多剂量AOC 1001静脉给药的安全性和耐受性。MARINA临床试验将通过关键生物标志物评估AOC 1001的活性，包括RNA异常剪接（DM1的关键生物标志物）和mRNA DMPK的敲除（DM1的疾病相关mRNA）。尽管1/2期临床试验还不足以评估功能性的收益，但它将探索AOC 1001的临床活性，包括活动度和肌力的测量，以及患者报告的结果和生活质量的评估。患者可以选择在治疗结束后参加开放标签的扩展研究。Avidity计划在2022年第二季度完成大约一半研究参与者的安全性、耐受性和关键生物标志物的初步评估。目前，美国食品和药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已授予AOC 1001孤儿药资格认定，并且FDA已授予AOC 1001快速通道资格。
寡核苷酸大有可为
寡核苷酸，是一类20个左右碱基的短链核苷酸的总称（包括脱氧核糖核酸DNA或核糖核酸RNA内的核苷酸），可以很容易地和它们的互补链结合。
在过去的几十年里，人工合成的寡核苷酸已经广泛应用于靶向基因治疗的研究，主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、转录因子诱饵（decoy）、核酶（ Ribozyme）、脱氧核酶（DNAzyme）、反基因（Antigene）、CpG寡核苷酸和核酸适配体（Aptamer）等。其中ASO和siRNA是最常用的基因调控工具，获得广泛应用，并已被开发为基因治疗药物。
寡核苷酸药物有着程序化设计的巨大优势，但核酸分子细胞外稳定性低，易被血浆和组织中核酸酶降解，分子量大且带大量负电荷，因而难以进入靶细胞。此外，核酸分子能激活天然免疫系统而引起免疫毒性，且具有潜在的脱靶风险，为寡核苷酸药物的应用带来了巨大挑战。随着化学修饰、递送系统等技术发展，寡核苷酸药物逐渐克服了稳定性差、细胞摄取效率低等限制，未来寡核苷酸药物有望成为继小分子和抗体药物之后第三大药物分子实体。
目前已有8款ASO和4款siRNA药物上市，还有多个候选疗法正处于3期临床试验中，主要用于基因定义明确的罕见病。目前，大量投向RNA疗法领域的投资可能会促成该领域的进一步临床突破，使得该疗法能跨越更多。
小结
随着生命科学领域的研究进步，抗体疗法、肽类疗法、基因疗法、RNA疗法、细胞疗法等多种新疗法悄然兴起，欣欣向荣，共同构建了生机勃发的罕见病疗法研发生态。未来，通过专业研究人员的持续钻研和努力，有望为更多罕见或目前无法治疗的疾病提供新的希望。
参考资料：
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/avidity-announces-first-person-dosed-with-an-antibody-oligonucleotide-conjugate-aoc-301415970.html
2. https://www.aviditybiosciences.com/