精彩回顾丨丹纳赫生命科学沙龙：ADC药物开发与质量分析
2021年11月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年10月30日，医麦客携手丹纳赫生命科学开展了主题为《ADC药物开发与质量分析》的精彩沙龙。
自2000年以来，以小分子靶向药和抗体为代表的精准疗法取得了巨大的进步，成为肿瘤的主要治疗方式。但是由于肿瘤的抑制性，以及靶点下调等引物，导致了癌症细胞的逃逸机制，所以对于肿瘤的清除效率较化疗有限。
而这几年热门的ADC在技术和工艺上面的巨大的突破，使之成为攻克肿瘤最有希望的方向之一。在药物开发过程中，研究人员将面对如何突破研发、工艺、质量等一系列的问题。
由此，本次沙龙邀请到了：多禧生物的CTO杨庆良博士，普方生物联合创始人兼首席执行官赵柏腾博士，臻格生物董事长兼首席执行官陈建新博士，宜明昂科副总经理、CMC负责人张如亮博士，臻格生物ADC CMC总监刘素霞老师，SCIEX中国生物药和组学应用经理罗继老师和艾杰尔·飞诺美生物制药行业发展经理张玲老师，共七位特邀嘉宾。
丹纳赫系列沙龙
线上主题报告精彩回顾
多禧生物的CTO杨庆良博士：ADC药物小分子细胞毒性分子的创新设计与研发
杨庆良博士的讲座内容主要包括：
杨庆良博士首先简述了ADC药物发展史中一直以来的小分子毒性问题。目前上市使用最多的是MMAE或MMAF等几类分子，但具有眼睛相关的毒性作用。虽然可以通过就医控制暂时的眼毒性，但不可避免会影响患者的生活质量。
最早辉瑞的Calicheamicin分子使用的是中介连接，整体从小分子角度而言，结构较为复杂。因此后续开发除了DM1和DM4等一系列的结构，例如ImmunoGen的Mytansinoids。
DM1是纯天然产物中分离出的前体，经三步反应后得到的产物。它的活性较好，因此广受欢迎，常作为ADC新药研发的对照组，目前也有一款已上市的产品。而MMAE/MMAF分子的产品中包括Seattle Genetics的Auristatin derivatives，国内恒瑞的研发管线中也有使用相似分子的产品。还有第三一共的CPT、Spirogen/阿斯利康的New PBD Dimers、Doxorubicin阿霉素、卫材的Eribulin、Taxane紫杉醇等，在毒性和活性程度上各具优劣。
多禧生物也从各类小分子中学习经验，杨庆良博士介绍了多禧生物研发的Tubulysin分子。其优点在于较高的活性、较低的耐药性、较优的可放大性和较低的合成难度。目前在三期试验中。此外，还有Amanitin分子，其毒性较强，所需合成工艺较复杂，但水溶性较佳。
随着ADC及各类抗体偶联药物的发展，脱靶毒性依然是ADC药物面临的主要挑战。细胞毒素小分子可能与正常细胞中的靶标结合导致毒性，或者到达靶向细胞后被再次释放至血液中造成正常细胞毒性。杨庆良博士介绍了多禧生物目前研发中的细胞毒素小分子的细胞毒性来源，及其脱靶毒性的控制方法。最后介绍了多禧生物靶向Muc1的候选ADC产品DAC005及其他抗肿瘤产品管线情况。
普方生物联合创始人兼首席执行官赵柏腾博士：ADC药物研发的一些挑战及考虑因素
赵柏腾博士的讲座内容主要包括：
赵柏腾博士简单介绍了ADC药物的作用原理。ADC药物的目的即是通过靶向递送，打开小分子的治疗窗口。 但疾病特征、靶点因素、连接子和细胞毒药物等众多因素都会影响窗口的打开，因此ADC的研发还是具有复杂性的。因此赵柏腾博士接下来通过四个例子讲解了ADC各组成部分在研发中需要考虑的部分因素。
从抗体特征而言，ADC研发需要筛选结合力，因为亲和力强弱会影响肿瘤中的分布。ADC药物的剂量高低影响着肿瘤渗透率，对于同一靶点，不同抗体的内化性是不同的。
位点特异性结合也是考虑因素之一。赵柏腾博士借用举例，展示了由于容积暴露的差异，不同结合位点的ADC体外杀伤性的检测结果可能是相似的，但体内的杀伤力度或将大相径庭。
小分子释放机制中，小分子毒素的疏水性和亲水性特征对于ADC研发也是十分重要的。对于相同作用机制的小分子类别而言，具体的疏、亲水特性不同或将带来作用毒性的差异。
对于异质性较强的靶点，细胞毒性小分子和旁观者杀伤效力是ADC药物研发中需要考虑的组成部分，尤其是在实体瘤中。
普方生物在ADC候选产品的研发中，面对众多因素，具有自身的独到眼光。例如，赵柏腾博士通过实验数据与图表直观地展现了ADC亲水性对候选药物理化性质的显著影响。越优的亲水性，ADC的PK越接近裸抗水平，对药物的最终体内活性改善越显著。
基于此，普方生物设计了一系列的药物偶联物，通过对连接子的改造，改变药物的亲水性程度。赵柏腾博士就此介绍了几类普方生物研发的ADC结构，并以DAR8 LD038为例，展示了其亲水性和稳定性的比较，体内优秀的PK特征，有效性和安全性等数据。
臻格生物ADC CMC总监刘素霞老师：ADC有误的CMC开发策略与经验分享
刘素霞老师的讲座内容主要包括：
目前全球已经有14款ABC药物上市，均是近10年内上市的。从2019年开始，连续三年，每年都有三款ADC药物上市。今年荣昌生物的爱地希也成为了国内首款上市的ADC药物。就毒素而言，其中6款为MMAE，2款为喜树碱类。从DAR值而言，大体分布在4-8内。
刘素霞老师从靶点、抗体、连接子和细胞毒性小分子区域分类，详细介绍了ADC早期设计的关注点。而ADC药物进入CMC的条件中就包括连接子的选择。连接子分为可断裂连接子和不可断裂连接子，前者还可细分为三类，各具不同的特性。可断裂连接子一般不具有旁观者效应。
连接子和细胞毒性小分子的连接也是需要重视的因素。刘素霞老师以DS8201为例，阐述了从CMC角度对合成难度、合成伴随的杂质、杂质毒性、是否容易去除、亲水性等因素的关注。
细胞毒性小分子最常见的是微管抑制剂，如MMAE，其他分类还包括DNA破坏剂和RNA合成抑制剂等。目前较热门的是喜树碱类和PBD。从CMC角度考虑细胞毒性小分子，其关注点主要在合成工艺、纯化收率、毒素稳定性、Toxin活性、活性和安全性等角度。
CMC对于偶联方式也有一定的要求，臻格的ADC偶联技术平台涵盖了各类范围。刘素霞老师紧接着介绍了CMC开始的必要工作，提供了早期的一些工作扩展方向。
刘素霞老师对于ADC药物临床前开发的准备内容进行了系统性的流程介绍，在试验之外还需同步收集必要的材料和数据。臻格的ADC整体项目也基本覆盖了流程中的环节，刘素霞老师展示了从DNA到IND申报的详细时间安排，同时介绍了工艺开发的示意流程和具体考虑因素。
CMC开发挑战中，主要考虑的是工艺便捷性、质量稳定性、开发成本和周期等因素。从这四个角度出发，还需考虑互相之间的管理协调问题。
SCIEX中国生物药和组学应用经理罗继老师：质谱分析技术在ADC药物表征分析与质控的应用
罗继老师的讲座内容主要包括：
全新高分辨质谱ZenoTOF 7600作为最新推出的产品，其定性、定量的灵敏度提升，定性碎裂模式更丰富。Zeno TOF采用全新Q0设计提高了离子的传输效率及稳定性，同时使用EAD这种键能导向碎裂方式与CID互补，提供更为丰富和更高灵敏度的碎片信息。
所以，在ADC表征使用中，ZenoTOF 7600可以提供更可信的翻译后修饰鉴定结果，克服目前应用场景中样本含量低、难以得到高质量二级图谱等情况。
EAD碎裂方式的优势在于：EAD能碎裂长肽段的中间部位，提供更丰富的信息；还能够帮助确认糖型种类及糖基化位点；还能用于氨基酸同分异构体的区分，如天冬氨酸和异天冬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸等。
ZenoTOF 7600在ADC药物开发中的应用包括DAR值测定、小分子药物定量分析、单抗样本测序等。罗继老师首先以Denove从头测序实验和序列变异试验这类较重要、多难点的实验为例，通过与传统仪器结果对比，展示出ZenoTOF 7600在蛋白药物分析方面的强大实力。
艾杰尔·飞诺美生物制药行业发展经理张玲老师：抗体偶联药物（ADC）的液相色谱分析解决方案
张玲老师的讲座内容主要包括：
bioZen系列包括核-壳柱、全多孔填料和钛涂层合金，旨在提高蛋白回收率，得到更好的稳定性。Biozen系列能全面覆盖到生物药的分析和质控范围。
通过直观的图表，bioZen色谱柱硬件的提升带来了峰面积代表的稳定性、预饱和的区别和更优的蛋白质回收率。内径上，相对PEEK，bioZen更稳定的工艺与不锈钢类似。
尺寸排阻SEC是通过体积分离ADC聚集体的方式。张玲老师展示了bioZen SEC-2、SEC-3、dSEC-2尺寸排阻色谱柱的详细数据和应用范围。市面上的SEC故障多源于柱内空洞，而bioZen较低的孔体积可以变相提高机械强度。例如在检测半胱氨酸偶联物SEC时，bioZen可在无有机溶剂的情况下显示出ADC的良好峰形。
对于ADC完整质量数的RP分析，bioZen Intact XB-C8有着优化的颗粒形态，实现更高效率的Intact RP，改善蛋白回收率，并保证高温稳定性。张玲老师展示的曲妥珠单抗mc-MMAF半胱氨酸偶联物评价DAR的测定结果也证实了这一点。张玲老师还介绍了 2.6μm WidePore C4的核-壳颗粒技术，并展示了其高温稳定性的实验数据、完整质量数分析结果与平均DAR检测图像。
该设备的低表面积颗粒可以带来较低的残留，改善高温时的回收率及峰形， 优化各类方法开发可调节参数。
圆桌论坛：新型抗体药物的研发与工艺挑战
茶歇过后，本次活动来到了圆桌讨论环节。担任本场讨论的主持人是来自于臻格生物的董事长兼首席执行官陈建新博士。其他嘉宾包括：宜明昂科副总经理、CMC负责人张如亮博士，多禧生物的CTO杨庆良博士和普方生物联合创始人尚博士。
各位嘉宾简短介绍过后，陈建新博士抛出了第一个问题：ADC的春天是否真正地到来了？陈博士以投资机构与市场接触为基础判断，对此态度积极。而杨庆良博士个人表示了保守的态度，但是从公司、平台乃至整个行业的角度来说，近年来确实发展火热。尚博士也认为单从ADC领域而言春天尚未到来。但张如亮博士同时也同意，现在是ADC领域发展的最好时机。
第二个问题是关于小分子在亲水性和疏水性、高毒性和低毒性方面的选择思路。尚博士表示，普方生物的策略是将细胞毒性小分子做成亲脂性，将整个ADC药物设计成高度疏水性。这样可以保证ADC的物理化学性质，同时不降低小分子毒性。考虑到实体瘤异质性，也要保持旁观者效应。
在ADC的创新靶点上有什么考虑呢？对于创新型企业而言，如何应对靶点的“内卷”？针对这一问题，张如亮博士从宜明昂科自身的产品角度出发，表示在开放的市场，永远都有竞争，但是在产品开发的差异化上，在一个商品的开发周期内并不一定会陷入“内卷”状态。从开发的角度考虑，发扬自身的长处，才是企业开发的重点。
杨庆良博士表示，可以借鉴双抗目前候选产品众多但重复性较低的现象，吸取经验。尚博士则表示，这个现象肯定会出现，考虑的技术作为制药人和投资人，如何尽量不受影响，快速推出优秀的产品，用在需求的适应症上，才能够体现企业和药物的价值。
陈博士顺势询问了如何考虑专利布局、技术壁垒的问题。尚博士表示，这个问题是必须要考虑的。有了专利的根基，才能实现如荣昌生物此前这样的产品出海。有了全球竞争力，出海也是自然而然的问题。杨博士补充表示，专利不等于创新，国内的创新现状还是需要改善。另一方面，创新也是站在前人的肩膀上，行业内容已经较为成熟。
荣昌生物十年上市，百奥泰止于CMC等现状，使时间成本等商业生产的挑战摆在了研发企业的面前。对此，尚博士表示荣昌生物漫长的时间成本，可能是由于国内的审批环境，百奥泰则可能是产品本身的考虑。回归CMC本身，目前CMC流程的改良和加速给药企带来了优势，也带来了风险。张博士表示，CMC之后越来越严格，挑战会越来越大。陈博士也赞成，认为从公司的角度，一定要在药物项目早期就与CMC接洽。
由此引出新的话题：诸位嘉宾在临床上遇到过什么难题呢？张如亮博士介绍了他在临床项目中的实际感受，比如临床对标中临床需求满足的目标会带来政策上的优势，由此需要在早期及时定位产品，考虑加速评审等政策环节对临床开发节奏、布局的影响。杨庆良博士补充说，多禧还会更多考虑市盈率的影响。
下一个话题从ADC领域继续拓展，对于目前行业内单抗、双抗、核酸类药物、基因疗法等多领域竞争的新趋势，探索大家的想法。张如亮博士表示，在宜明自身管线布局时，对机理的支持了解是最核心的，在早期研发中药理层面均会体现，也是面对投资人和监管层的重要依据，比如双抗疗效的实验室数据。尚博士赞同这一说法，认为做自己最赞同的产品比较合适。杨庆良博士就双抗、联合治疗火热的现状表示，更偏向用单一产品解决问题。
由此，陈博士提出，双抗ADC是否能带来更好的特异性？张如亮博士表示，虽然机理层面，初期双抗并不被看好，但实际实验室数据显示出极佳的有效性。所以对此需要保持一个谨慎的态度。
在圆桌论坛的提问环节之后，本场丹纳赫生命科学沙龙的讲座部分就此结束。随后线下参与的观众来到丹纳赫中国生命科学研究院应用研发中心实验室进行参观与案例分享。最后举行了嘉宾交流晚宴。
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