独家整合|仑伐替尼不良反应真的比索拉非尼小很多？
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肝癌，是我国最具特色癌症类型，发病率、死亡率均居世界首位。据2018年发布的《中国肝癌大数据报告》显示，原发性肝癌全球每年新发病例85.4万，中国46.6万，约占全球的55%。这意味着，中国以全球18.5%的人口，却认领了每年全球约55%的肝癌新发病例。
与发达国家的发病因不同的是，我国八成以上的肝癌患者均拥有乙肝病史，其中多数属不可手术切除的中晚期肝癌患者，丧失了手术根治机会。而对于可手术的少数患者，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉表示，近年来的临床总结发现，单一手术切除在提高肝癌临床疗效方面到达了瓶颈阶段，而且术后复发率仍然较高。
2018年9月4日，日本卫材公司多靶点激酶抑制剂甲磺酸仑伐替尼胶囊（lenvatinib，乐卫玛®，规格为：4mg*30粒）正式获CFDA批准，打破了肝癌一线治疗药物索拉非尼的10年垄断局面，为我国肝癌患者带了全新的治疗选择。
图注：港版仑伐替尼4mg*20
仑伐替尼，又翻译为乐伐替尼，研发代号E7080，是日本卫材（Eisai）公司研发的血管内皮生长因子受体 1‒3（VEGFR 1-3）、成纤细胞生长因子受体 1-4（FGFR 1-4）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、RET 和 KIT 的口服多靶点抑制剂。
图注：港版仑伐替尼10mg*20
药物的疗效和不良反应是患者最最关注的两个方面，关于乐伐替尼的临床数据，推荐阅读《孟加拉Beacon全球首仿乐伐替尼上市（附完整临床数据）》。
针对肝癌适应症，REFLECT研究（HCC，N=476）中仑伐替尼的不良反应（≥10%）主要包括：高血压（45%）、疲乏（44%）、腹泻（39%）、食欲下降（34%）、体重减轻（31%）、关节痛/肌痛（31%）、腹痛（30%）、掌跖红肿综合症（27%）、蛋白尿（26%）、发音困难（24%）、出血事件（23%）、甲状腺功能减退（21%）、恶心（20%）、呕吐（16%）、便秘（16%）、腹水（15%）、发热（15%）、皮疹（14%）、外周水肿（14%）、口腔黏膜炎（11%）、疼痛（10%）。下图为两组常见不良反应的发生率、3-4级不良反应的发生率以及实验室异常数据。
在中国大陆+台湾+香港(CTH)人群中，共有288名受试者被随机分组接受仑伐替尼(144名受试者)或索拉非尼(144名受试者)治疗。中位年龄为57岁，85%为男性，15%为女性。
在CTH 人群中，仑伐替尼组大部分患者(97%)都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者( ≥20%)中观察到的最常见不良反应按照降序排列包括：高血压(44%)、疲乏(35%) 、腹痛(32%) 、腹泻(32%) 、体重下降(32%) 、血小板计数降低(28%) 、蛋白尿 (27%) 、掌跖红肿综合征(24%) 、天门冬氨酸氨基转移酶升高(24%)、关节痛/肌痛 (22%) 、食欲下降(22%) 、出血事件(22%)、 白细胞计数降低(21%) 、丙氨酸氨基转移酶升高(20%) 。
接受仑伐替尼的患者中有63%发生3 级或3 级以上的不良反应。仑伐替尼治疗患者中( ≥5%)最常见3级或以上不良反应为：高血压(23%)、血小板计数降低(10%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(8%)、血胆红素升高(8%)、蛋白尿(6%)、 γ-谷氨酰转移酶升高(6%)、体重下降(6%)、白细胞计数降低(6%)。
在CTH人群中，仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应（≥2%）是出血事件（5%）、胆汁淤积性黄疸（3%）和呼吸衰竭（2%）。
在CTH 人群中，46%接受仑伐替尼的患者出现导致剂量减少或中断的不良反应。导致仑伐替尼剂量减少或中断给药的最常见不良反应（≥5%）是血小板计数降低（9%）、蛋白尿（7%）和高血压（6%）。
在CTH 人群中，仑伐替尼治疗组中13%的患者因不良反应而停止治疗。导致仑伐替尼中止的最常见不良反应（≥1%）是出血事件（2%）和胆汁淤积性黄疸（1%）。
1
高血压
甲状腺癌（SELECT研究，24mg，每日一次）高血压发生比例73%，从用药到出现高血压的中位时间为16天，3级高血压发生比例为44%，4级高血压发生比例＜1%。
肾癌（18mg仑伐替尼+5mg依维莫司，每日一次）高血压发生比例42%，从用药到出现高血压的中位时间为35天，3级高血压发生比例为13%，收缩压≥160 mmHg的比例是29%，舒张压≥100mmHg的比例是21%。
肝癌（REFLECT研究，8mg 或 12mg，每日一次）高血压发生比例45%，从用药到出现高血压的中位时间为26天，3级高血压发生比例为24%，4级高血压未有报道。
图注：高血压管理推荐
2
蛋白尿
甲状腺癌（SELECT研究，24mg，每日一次）蛋白尿发生比例34%，3级蛋白尿发生比例为11%。
肾癌（Study205，18mg仑伐替尼+5mg依维莫司，每日一次）蛋白尿发生比例31%，3级蛋白尿发生比例为8%。
肝癌（REFLECT研究，8mg 或 12mg，每日一次）蛋白尿发生比例26%，3级蛋白尿发生比例为6%。
以肝癌为例，从用药至蛋白尿出现的中位时间为6.1周。大多数病例在暂停给药或减量后恢复，其中需要暂停给药的患者为6.9%，需要减量的患者为2.5%。0.6%的患者由于蛋白尿永久性停药。尿蛋白≥2g/24h，建议暂停仑伐替尼治疗，缓解至低于2g/24h，可考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。
3
腹泻
在甲状腺癌（SELECT研究，24mg，每日一次）和肝癌（REFLECT研究，8mg 或 12mg，每日一次）中，共计737人，发生腹泻的比例为49%，其中3级腹泻占比6%。
在肾癌（Study205，18mg仑伐替尼+5mg依维莫司，每日一次）中，发生腹泻的比例为81%，其中3级腹泻占比19%。
如果发生了3级腹泻，需暂停用药，经治疗缓解至0-1级或基线时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级腹泻，则永久停药。
腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
4
肝脏毒性
在肝细胞癌III期临床试验中， 最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高（14.9%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（11.1%）、低白蛋白血症（9.2%）、肝性脑病（8.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（7.8%）和血碱性磷酸酶升高（6.7%）。
从用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为6.4周。26.1%的仑伐替尼治疗患者发生了≥3级的肝脏毒性反应。3.6%的患者发生肝衰竭（包括12例患者的致命性事件）（所有均≥3级）。8.4%的患者发生肝性脑病(包括4例患者中的致命性事件)(5.5%的患者≥3级)。仑伐替尼组肝脏毒性事件导致了17例死亡（3.6%），索拉非尼组中有4例死亡（0.8%）。分别在12.2%和7.4%的仑伐替尼治疗患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应。在5.5%的患者中，发生导致永久停药的肝脏毒性不良反应。
如果发生了3级肝脏毒性，需暂停用药，经治疗缓解至0-1级或基线时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级肝脏毒性，则永久停药。
在入组肝细胞癌临床研究的患者中，对于轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A），无需根据肝功能调整剂量，目前在中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究数据有限，轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。尚无重度肝功能不全（Child-Pugh C）患者的研究数据，重度肝功能不全患者不建议服用品。
5
肾衰竭和肾功能不全
甲状腺癌（SELECT研究，24mg，每日一次）肾功能损害发生比例：14%，≥3级肾功能损害（肾衰竭）发生比例为3%（含1例致死事件）。
肾癌（Study205，18mg仑伐替尼+5mg依维莫司，每日一次）肾功能损害发生比例18%，≥3级肾功能损害发生比例为10%。
肝癌（REFLECT研究，8mg 或 12mg，每日一次）肾功能损害发生比例：7%，≥3级肾功能损害（肾衰竭）发生比例为2%（含1例致死事件）。
对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不建议服用仑伐替尼。
6
心脏功能障碍
在总计799人的临床试验中（含甲状腺癌、肝癌、肾癌），≥3级心脏功能障碍的发生比例为3%。
在肝细胞癌III期临床试验中，0.6%的仑伐替尼治疗患者发生了心脏功能障碍（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4%为≥3级）。
如果发生了3级心脏功能障碍，需暂停用药，经治疗缓解至0-1级或基线时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级心脏功能障碍，则永久停药。
7
可逆性后部脑病综合征（PRES ）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）
在肝细胞癌III期临床试验中，仑伐替尼治疗组发生了1例PRES事件（2级）。
PRES 是一种神经系统疾病，表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、精神功能改变、失明和其他视力或神经系统紊乱。可能存在轻度至重度高血压。有必要进行磁共振成像以确定PRES 的诊断。应采取适当措施控制血压。有PRES 体征或症状的患者可能有必要暂停给药、调整剂量或停药。
8
动脉血栓栓塞
动脉血栓事件在甲状腺癌中的发生比例为5%，在肾癌和肝癌中的发生比例约为2%。在所有的临床试验中，≥3级动脉血栓事件的发生比例大约为2%-3%。
在肝细胞癌III期试验中，2.3%的仑伐替尼治疗患者出现了动脉血栓栓塞事件。有10例（0.45%）动脉血栓栓塞患者（5例心肌梗死，5例脑血管事件）产生致命性结局。
尚未有在过去6 个月内发生过动脉血栓栓塞的患者中进行仑伐替尼研究，因此此类患者应谨慎用药。应根据个体患者的获益/风险评估，采取治疗决定。动脉血栓事件后应永久停用仑伐替尼。
9
出血
在仑伐替尼的所有临床试验中（含甲状腺癌、肝癌、肾癌，共799人），出血事件的发生比例是29%。最频繁的出血事件（≥5%）是鼻出血和血尿。
在肝细胞癌III期临床试验中，24.6%的患者报告了出血，其中5.0%为≥3级。3级反应的发生率为3.4%，4级反应的发生率为0.2%，7例患者（1.5%）发生5级反应，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血。从用药至出血首次发生的中位时间为11.9周。由于出血事件，3.2%的患者发生给药暂停，0.8%的患者发生减量，1.7%的患者发生停药。
由于仑伐替尼治疗后有肿瘤皱缩/坏死相关重度出血的潜在风险，因此应考虑大血管（如颈动脉）的肿瘤侵袭/浸润程度。一些出血病例继发于肿瘤收缩和瘘形成，例如气管食管瘘。一些有或无脑转移的患者中已经报告了致死性颅内出血病例。也报告了除脑以外部位的出血（例如气管、腹内、肺）。报告了1 名HCC 患者发生1 例肝脏肿瘤出血致命病例。肝硬化患者中食管静脉类曲张的筛查和随后治疗应在开始使用仑伐替尼治疗前按照标准治疗进行。
如果发生了3级出血事件，需暂停用药，经治疗缓解至0-1级时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级出血事件，则永久停药。
10
胃肠穿孔和瘘管形成
在仑伐替尼的所有临床试验中（含甲状腺癌、肝癌、肾癌，共799人），胃肠穿孔和瘘管形成的发生比例是2%。
在肝细胞癌III期临床试验中，1.9%的仑伐替尼治疗患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。
大多数情况下，胃肠穿孔和胃肠瘘发生于有风险因素的患者中，例如既往接受过手术或放疗的患者。
如果发生了3级胃肠穿孔或胃肠瘘事件，需暂停用药，经治疗缓解至0-1级或基线时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级胃肠穿孔或胃肠瘘事件，则永久停药。
11
非胃肠瘘
仑伐替尼用药与瘘病例相关，包括导致死亡的反应。在各种适应症中都观察到涉及胃或肠道以外的身体部位的瘘。在治疗期间的不同时间点报告了该反应，范围从仑伐替尼开始治疗后2周到大于1年，中位延迟约3个月。
12
QT间期延长
甲状腺癌（SELECT研究，24mg，每日一次）试验中，9%的仑伐替尼治疗患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500 ms的发生率为2%。
肾癌（Study205，18mg仑伐替尼+5mg依维莫司，每日一次）试验中，11%的仑伐替尼治疗患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500 ms的发生率为6%。
肝癌（REFLECT研究，8mg 或 12mg，每日一次）试验中，8%的仑伐替尼治疗患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500 ms的发生率为2%。
应当监测所有患者的心电图, 并特别关注有先天性长QT 综合征、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常的患者，以及接受已知延长QT间期的药物包括Ia和III 类抗心律失常药的患者。
电解质紊乱（例如低钾血症、低钙血症或低镁血症）可增加QT 间期延长的风险，因此在开始治疗之前应对所有患者的电解质异常进行监测和纠正。治疗期间应考虑定期监测心电图和电解质（镁、钾和钙）。应至少每月监测血钙水平，并在仑伐替尼治疗期间根据需要更换钙剂。应根据严重程度、是否存在心电图变化和低钙血症的持续性按需进行仑伐替尼的给药暂停或剂量调整。
若QT间期延长大于500 ms，则应暂停仑伐替尼。当QTc间期延长缓解至≤480 ms或基线时，应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗。
13
低钙血症
甲状腺癌（SELECT研究，24mg，每日一次）试验中，9%的仑伐替尼治疗患者报告了3-4级低钙血症。
肾癌（Study205，18mg仑伐替尼+5mg依维莫司，每日一次）试验中，6%的仑伐替尼治疗患者报告了3-4级低钙血症。
肝癌（REFLECT研究，8mg 或 12mg，每日一次）试验中，0.8%的仑伐替尼治疗患者报告了3级低钙血症。
在肝细胞癌III期临床试验中，1.1%的患者报告了低钙血症，其中0.4%为3级反应。1例患者（0.2%）由于低钙血症暂停给药，未发生减量或停药。
14
血促甲状腺激素 (TSH) 升高或减退
甲状腺癌（SELECT研究，24mg，每日一次）试验中，88%的仑伐替尼治疗患者具有小于正常基线上限（≤0.5 m U/L）的TSH水平，57%的仑伐替尼治疗患者中观察到TSH水平高于基线正常上限（＞0.5 m U/L）。
肾癌（Study205，18mg仑伐替尼+5mg依维莫司，每日一次）试验中，24%的仑伐替尼治疗患者报告了1-2级甲状腺功能减退。
肝癌（REFLECT研究，8mg 或 12mg，每日一次）试验中，21%的仑伐替尼治疗患者报告了1-2级甲状腺功能减退。
在肝细胞癌III期临床试验中，89.6%的患者具有小于正常基线上限的TSH水平。在69.6%的仑伐替尼治疗患者中观察到TSH水平高于基线正常上限。
在仑伐替尼治疗开始前及治疗期间定期监测甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医学实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常。仑伐替尼会损害外源性甲状腺抑制。应定期监测促甲状腺激素（TSH）水平，并根据患者的治疗目标调整甲状腺激素给药以达到适当的TSH 水平。
15
伤口愈合并发症
尚未实施仑伐替尼对伤口愈合影响的正式研究，但在接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。接受大型外科手术的患者应考虑暂停仑伐替尼治疗。关于大型外科手术后仑伐替尼再次用药的时机，临床经验有限。因此，应基于对伤口愈合良好的临床判断，以决定是否在大型外科手术后重新使用仑伐替尼。
图注：根据不良反应进行剂量调整
图注：孟加拉Beacon全球首仿仑伐替尼4mg*30
图注：孟加拉Beacon全球首仿仑伐替尼10mg*30
上述信息参考资料：官方仑伐替尼说明书（中文版及英文版）。
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