仑伐替尼甲状腺癌、肾癌、肝癌临床数据（疗效）究竟如何？
The following article is from 医诺国际 Author 瑾言66
笑对人生 照亮黑暗
仑伐替尼，又翻译为乐伐替尼（Lenvatinib），研发代号E7080，是日本卫材（Eisai）公司研发的血管内皮生长因子受体 1‒3（VEGFR 1-3）、成纤细胞生长因子受体 1-4（FGFR 1-4）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、RET 和 KIT 的口服多靶点抑制剂
2015年，美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、
局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。
2016年， 美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼与诺华 mTOR 抑制剂依维莫司在既往至少用一种 VEGF 靶向药物（如诺华帕唑帕尼、拜耳 索拉菲尼、辉瑞舒尼替尼、罗氏贝伐单抗）治疗过的患者中合并用于肾细胞癌治疗。
2018年3月，仑伐替尼在日本获批用于不可切除的肝细胞癌（HCC）的一线治疗。
2018年9月，仑伐替尼在中国获批用于不可切除的肝细胞癌（HCC）的一线治疗。
该项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验旨在评估 lenvatinib（LEN）治疗放射性碘 131 抵抗的分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 的疗效。
研究中 RR-DTC 患者以 2：1 的比例被随机分成两个组（分组前以年龄≤65 岁和＞65 岁、地域、既往接受过 VEGFR 靶向治疗为基础进行分层），治疗组予 LEN，对照组予安慰剂，两组均使用 24mg/ 天，28 天为一周期。一旦对照组患者疾病进展，可立即使用 LEN 治疗。
研究主要终点是无进展生存期（progression-free survival ，PFS)，次要终点包括总缓解率（ORR，即 CR+PR）、总生存期（OS）和安全性。
研患者究共纳入 392 例（51% 为男性，平均年龄 63.0 岁），最终结果显示，治疗组的 PFS 明显高于对照组（18.3 个月 vs 3.6 个月），风险比为 0.21，其中，既往未接受过 VEGFR 靶向治疗的患者（195 例）比接受过（66 例）的 PFS 更长（18.7 个月 vs15.1 个月）。
另外，治疗组的完全缓解率、部分缓解率和中位暴露时间分别为 1.5%（4 例）、63.2%（165 例）和 13.8 个月；而对照组分别为 0、1.5%（2 例）和 3.9 个月。治疗组的中位响应时间为 2 个月。
在不良事件发生率方面，使用 LEN 治疗的 5 个最常见不良反应分别为：高血压（68%）、腹泻（59%）、食欲下降（50%）、体重减轻（46%）和恶心（41%）。其中≥3 级的为高血压（42%）、蛋白尿（10%）、体重减轻（10%）、腹泻（8%）和食欲下降（5%）。78.5% 的患者因为不良反应减少了使用剂量，14.2% 的患者停止了 LEN 治疗。
研究表明，Lenvatinib 能显著改善放射性碘 131 抵抗的分化型甲状腺癌的 PFS，且其不良反应在可控制范围内。
101名既往至少用一种 VEGF 靶向药物治疗过的肾细胞癌患者入组本临床，随机分配至仑伐替尼+依维莫司组（18mg仑伐替尼+5mg依维莫司，每天一次，N=51）和依维莫司组（10mg依维莫司，每天一次，N=50）。
101名患者中，72%是男性，中位平均年龄为60岁，31%的患者≥65岁，96%是白人，95%的患者出现了转移，5%的患者出现了不可切除的肿瘤进展。所有患者的ECOG评分为0（54%）和1（46%）。
试验结果显示，两组的中位无进展生存期（mPFS）为14.6个月 VS 5.5个月。两组的中位总生存期（OS）为25.5个月 VS 15.4个月。两组的客观反应率（ORR）为37%VS 6%，其中联合组有1例（2%）完全缓解（CR），18例（35%）部分缓解（PR），单药组0例完全缓解，3例（6%）部分缓解。
芝加哥当地时间 2017 年 6 月 4 日，在美国肿瘤学会（ASCO）年会，首次公布了仑伐替尼一线治疗 uHCC 随机、开放、非劣效 III 期临床试验（REFLECT）的结果。
该研究共纳入 954 例既往未接受过治疗的 uHCC 患者（≥ 1 个可测量靶病灶，巴塞罗那分期 B 或 C，Child-Pugh A，ECOG PS ≤ 1），随机分入仑伐替尼组（478 例，体重 ≥ 60 kg：12 mg qd；体重＜60 kg：8 mg qd）或索拉非尼组（476 例，400 mg bid）。
在 OS 方面，仑伐替尼非劣效于索拉非尼，中位 OS 分别为 13.6 个月和 12.3 个月，而亚组分析表明在亚太人群中一线仑伐替尼治疗 OS 获益优于索拉非尼治疗。作为 uHCC 的一线治疗方案，仑伐替尼和索拉非尼的 PFS、TTP 和 ORR 在统计学和临床上均有显著差异，仑伐替尼组中位 PFS 是索拉非尼组的两倍（7.4 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001），ORR 接近索拉非尼的三倍（24.1% vs. 9.2%，p< 0.00001），中位 TTP （中位疾病进展时间）是索拉非尼的两倍多（8.9 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001）。
安全性方面，二组发生治疗相关副反应（TEAEs）的患者数目相似，多数仑伐替尼 TEAEs 是高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲减退（34%）、体重下降（31%）和疲劳（30%），同以往报道的仑伐替尼副反应事件相似。
仑伐替尼和索拉非尼组的中位治疗持续时间分别为 5.7 和 3.7 个月，二组分别有 13% 和 9% 患者因治疗副反应而停止治疗，分别有 33% 和 39% 的患者接受了二线治疗。
在中国大陆 +台湾+香港（CTH）人群中，共288 名受试者被随机分配接受仑伐替尼（144 名受试者）或索拉非尼（144 名受试者）治疗。在中国大陆人群中，共213 名受试者被随机分配接受仑伐替尼（112 名受试者）或索拉非尼（101 名受试者）治疗。
CTH 人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS 分别为15.0 和10.2 个月（HR = 0.73, 95%CI 0.55-0.96）。在CTH 人群中，与索拉非尼组相比，仑伐替尼组能显著延长OS（P=0.02620）。中国大陆人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS 分别为14.7 和10.5 个月（HR = 0.82，95% CI 0.59-1.14）。
根据mRECIST 评价的独立影像学评估，与CTH 人群中的索拉非尼相比，仑伐替尼治疗显著延长了PFS（ 中位数为8.4 vs 3.6 个月，HR=0.47，95％CI 为0.35-0.64，P<0.00001），中国大陆人群（中位数为9.2 vs 3.6 个月，HR = 0.52,95％CI 0.37-0.73，P = 0.00012）。
与CTH 人群中的索拉非尼相比，仑伐替尼治疗显著延长了TTP（中位数为9.2 vs3.6 个月，HR = 0.45,95％CI 0.33-0.62，P<0.00001）和中国大陆人群（中位数为9.2vs 3.7 个月，HR = 0.51,95％CI 0.35-0.73，P= 0.00016）。
在CTH 人群中，仑伐替尼的ORR（CR+PR）明显高于索拉非尼组（43.8％vs 13.2％，P<0.00001，包括7 名仑伐替尼受试者[4.9％]达到CR 和2 名索拉非尼受试者[1.4％]达到CR）; 和中国大陆人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括7 名仑伐替尼受试者[6.3％]达到CR 和2 名 索拉非尼受试者[2.0 ％]达到CR）。
安全性方面，仑伐替尼组与索拉非尼组均与此前的报道结果一致，应用仑伐替尼安全可控，患者耐受性与依从性均较好。
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