乳腺癌新药：全球首款CDK4/6抑制剂—爱博新（帕博西尼）临床数据及不良反应
The following article is from 医诺国际 Author 瑾言
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2018年7月31日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准国内首款CDK4/6抑制剂—哌柏西利（又译为帕博西尼，中文商品名：爱博新®，英文名：Ibrance）上市。
爱博新®适用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
图注：原研帕博西尼（Ibrance）
基于II期研究PALOMA-1，2015年2月3日美国FDA加速批准了帕博西尼联合来曲唑用于绝经后 ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。
2016年2月19日美国FDA根据一项随机对照III期研究（PALOMA-3）又批准了帕博西尼联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。
由于优秀的疗效及安全性，帕博西尼至今已在全球80多个国家和地区获批上市。中国是帕博西尼第87个获准上市的国家，也是中国10年来晚期乳腺癌唯一突破性创新疗法，因此备受关注。
乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤。2015年，中国新发乳腺癌病例达27.2万，死亡约7万余例。晚期乳腺癌的形势更为严峻，每年新发10例患者就有1例被确诊为晚期，而且在接受过手术及规范治疗的早期乳腺癌患者中也有30%~40%会发展为晚期乳腺癌。
公众对晚期乳腺癌认知不足，在2016年欧洲肿瘤学会和辉瑞联合发布的《晚期/转移性乳腺癌全球现状2005~2015十年报告》中显示：有61%的公众对晚期乳腺癌不了解，甚至有48%~76%的公众错误地认为晚期乳腺癌可以被治愈。陈晓旭、姚贝娜、阿桑等明星均因罹患乳腺癌而年纪轻轻遗憾离世。
晚期乳腺癌患者的总体中位生存期仅有2-3年，5年生存率仅约20%。我国的乳腺癌预防相较于欧美国家处于较低水平，乳腺癌患者早期发现率相对较低，很多患者就诊时肿块偏大，适合保乳术治疗的比例相对较低。
另外，欧美国家更重视乳腺癌相关的基因检测，例如好莱坞女星安吉丽娜朱莉就因为基因检测发现有乳腺癌易感基因而切除乳房。
乳腺癌的早诊早治意义重大，若在乳腺癌的早期发现，患者的五年生存率可达90%以上，II期和III期乳腺癌患者10年生存率也能达到70%。
推荐初始剂量为125mg每次，每日一次，随餐同服，每21天停7天。
根据安全性及个体耐受情况可考虑减剂量至100mg、75mg。
图注：孟加拉Beacon仿制帕博西尼125mg
一项二期临床试验表明，在雌激素受体（estrogen-receptor，ER）阳性、人类表皮生长因子受体2型（HER2）阴性的绝经后女性晚期乳腺癌患者中，与来曲唑单药初始治疗相比，帕博西尼（palbociclib）联合来曲唑初始治疗可以延长无进展生存期。基于此的一项三期临床研究，旨在确认和完善帕博西尼联合来曲唑治疗此类肿瘤的有效性和安全性数据。
在这项双盲研究（PALOMA-2）中，共有666例ER阳性、HER2阴性的绝经后女性乳腺癌患者参与，这些患者此前未曾接受过针对晚期疾病的治疗，研究按2:1的比例将患者随机分组，接受帕博西尼联合来曲唑治疗或安慰剂联合来曲唑治疗。
结果显示，帕博西尼联合来曲唑组（简称：P+L）的中位无进展生存期为24.8个月（95% [CI]，22.1至未知），安慰剂联合来曲唑组（简称：安慰剂+L）则为14.5个月（95% CI，12.9~17.1）（疾病进展或死亡的风险比为0.58，95% CI为0.46~0.72，P < 0.001）。
最常见不良反应（AEs ，所有级别）P+L组比安慰剂+L组为：中性粒细胞减少(79.5% vs 6.3%)，乏力(37.4% vs 27.5%)，恶心(35.1% vs 26.1%)，关节痛(33.3%比33.8%)，脱发(32.9% vs 15.8%)。
最常见的3级或4级不良事件包括中性粒细胞减少（P+L组的发生率为66.4%，安慰剂+L组为1.4%）、白细胞减少（24.8% VS 0%）、贫血（5.4% VS 1.8%）和疲乏感（1.8% VS 5%）。在P+L组中，1.8%的患者报告出现了发热性中性粒细胞减少，安慰剂+L组中没有患者报告此不良事件。
P+L组和安慰剂+L组分别有43例患者（9.7%）和13例患者（5.9%）因不良事件而永久终止试验药物的治疗。
显然，在既往未接受过治疗的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，与来曲唑单药治疗相比，帕博西尼联合来曲唑可以显著延长无进展生存期，但骨髓毒性反应的发生比例较高。
上述III期临床研究（PALOMA-2）的亚洲患者亚组在既往未接受系统疗法的雌激素受体阳性（ER+）、人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者中开展。
该亚组的数据显示，与来曲唑（letrozole）+安慰剂相比，帕博西尼+来曲唑组合疗法使患者无进展生存期（PFS）延长了超过11个月，并且在这一患者亚组中的中位PFS超过了2年。两组的中位PFS为25.7个月 VS 13.9个月，也就是说帕博西尼联合来曲唑可使乳腺癌患者无进展生存期延长近一倍，数据具有统计学显著差异。
图注：来曲唑片
绝经后妇女体内的雌激素主要依赖于芳香化酶将肾上腺皮质分泌的雄激素转化为雌激素。来曲唑（Letrozol）为芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶的合成，从而减少了雄激素向雌激素的转化，降低了体内雌激素的水平，从而对激素依赖性乳腺癌有一定的治疗作用。来曲唑对盐皮质激素、糖皮质激素的合成无明显影响。来曲唑为口服，每次2.5mg（1片），每天一次。
常见的不良反应为骨骼肌疼痛、恶心、头痛、关节疼痛、疲劳、呼吸困难、咳嗽、便秘、呕吐、腹泻、胸痛、病毒感染、面部潮红、腹痛等。
辉瑞 Ibrance 的一项III期试验显示，接受 Ibrance 与阿斯利康氟维司群（Faslodex）合并用药治疗的患者在疾病恶化之前平均存活了 9.2 个月，氟维司群是一款普遍应用的阻断雌激素的治疗药物。相比之下，以氟维司群加安慰剂治疗的患者平均存活了 3.8 个月。
帕博西尼联合氟维司群组最常见不良反应(发生率 ≥10%)是中性粒细胞减少，白细胞减少，疲乏，贫血，上呼吸道感染，恶心，口炎，脱发，腹泻，血小板减少，食欲减退，呕吐，乏力，周围神经病变，和鼻衄。
图注：氟维司群
氟维司群是一类新的雌激素受体拮抗剂，可通过诱导雌激素受体降解，阻断雌激素受体功能，进而抑制肿瘤生长。
2002年，氟维司群获FDA批准治疗未接受过内分泌治疗或辅助抗雌激素治疗期间或之后复发/疾病进展的ER阳性局部晚期或转移性绝经后乳腺癌患者。后美国FDA又批准氟维司群一线治疗激素受体阳性HER2阴性未接受过内分泌治疗的局部晚期或转移性的绝经后乳腺癌患者。成年女性（包括老年妇女）推荐剂量为每月给药一次，一次250mg（臀部缓慢肌注）。
氟维司群一般耐受性良好，不良反应包括：胃肠道症状、潮热、骨骼肌肉症状、血清转氨酶升高、心动过缓，以及不常见的血栓栓塞。
目前国内的价格为29800每盒（规格：125mg*21），低保患者可以申请免费用药，低收入患者可以申请慈善援助（买4赠3）。
还是承担不起？可以考虑孟加拉Beacon全球首仿帕博西尼，每月费用约为500美金。
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