激活免疫 战胜癌症：KEYTRUDA（黑色素瘤）
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2014年9月美国FDA批准K药用于治疗晚期或不可切除的黑色素瘤，适用于既往已接受过Yervoy（ipilimumab，伊匹单抗）或伊匹单抗及一种BRAF抑制剂（如果有BRAF V600突变）治疗的患者。
2019年2月19日，美国FDA批准K药用于完全切除后淋巴结转移的黑色素瘤患者的辅助治疗。
商品名：KEYTRUDA（可瑞达、K药）
通用名：pembrolizumab（帕博利珠单抗）
厂家：默沙东
规格：100mg/4ml
首次获批时间：2014年9月
黑色素瘤推荐剂量：
K药用于无法切除或转移性黑色素瘤患者的推荐剂量为200毫克一次，每次静脉输注30分钟以上，3周一次，直到疾病进展或产生不可耐受的毒性反应。
K药用于成人黑色素瘤患者辅助治疗的推荐剂量为200毫克一次，每次静脉注射30分钟以上，3周一次，直到疾病进展、产生不可耐受的毒性反应、或患者长达12个月没有疾病进展可停药。
临床数据
试验KEYNOTE-006 (NCT01866319)是一项随机、开放标签、多中心、对照试验。834例患者被随机分为三组，分别为：
①每2周静脉注射10 mg/kg的K药（n=277）
②每3周静脉注射10 mg/kg的K药（n=279）
③每3周静脉注射3 mg/kg的伊匹单抗（n=278）
本次试验主要疗效评价指标为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，其他疗效结果指标包括总体反应率(ORR)和反应持续时间（DOR）。
研究人群特征是：平均年龄为62岁，60%的男性，98%的白人，66%的患者没有接受过转移性疾病的全身治疗，69%的患者ECOG 评分为0。80%的人患有PD-L1阳性黑色素瘤，18%的人患有PD-L1阴性黑色素瘤，2%的患者PD-L1状态不明。65%为M1c期，68%LDH（乳酸脱氢酶）正常。 36%的患者为BRAF突变阳性黑色素瘤，9%有脑转移病史。其中，在BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，139例(46%)曾接受过BRAF抑制剂治疗。
试验结果表明，三组患者（① VS ② VS ③）的死亡率为33% VS 30% VS 40%，PFS为4.1个月 VS 5.5个月 VS 2.8个月，ORR为33% VS 34% VS 12%，CR为6% VS 5% VS 1%，PR为27% VS 29% VS 10%。
不良反应
K药组常见的不良反应有：疲劳（28%）、皮疹（24%）、关节痛（18%）、咳嗽（17%）、食欲下降（16%）、头痛（14%）、白癜风（13%）、背痛（12%）、呼吸困难（11%）。
K药组常见的3~4级不良反应有：疲劳（0.9%）、背痛（0.9%）、呼吸困难（0.9%）、食欲下降（0.5%）、关节痛（0.4%）、皮疹（0.2%）、头痛（0.2%）。
K药常见的实验室异常数据：高血糖（45%）、高甘油三酯血症（43%）、贫血（35%）、淋巴细胞减少（33%）、低钠血症（28%）、AST升高（27%）、血胆脂醇过多（20%）。
K药常见的3~4级实验室异常数据有：淋巴细胞减少（7%）、低钠血症（4.6%）、高血糖（4.2%）、贫血（3.8%）、高甘油三酯血症（2.6%）、AST升高（2.6%）、血胆脂醇过多（1.2%）。
临床数据
KEYNOTE-002 (NCT01704287)是一项多中心、随机、对照试验，540名患者随机分为3组，分别为：每3周静脉注射K药 2 mg/kg、每3周静脉注射K药10 mg/kg和化疗组。化疗组由研究人员选择以下任何一种化疗方案：
1、26%的患者每3周静脉注射一次达卡巴嗪（dacarbazine 一种化疗药物），每次1000 mg / m2。
2、25%的患者每28天的前5天每天口服一次替莫唑胺，每次200 mg/m2。
3、25%的患者每3周静脉注射一次卡铂AUC 6 +紫杉醇225 mg / m2，持续4周，之后每3周静脉注射一次卡铂AUC 5 +紫杉醇175 mg / m2。
4、16%的患者每3周静脉注射一次紫杉醇，每次175 mg / m2。
5、8%的患者每3周静脉注射一次卡铂AUC 5或6。
本次试验主要观察指标为无进展生存期(PFS)和总生存期（OS），次要观察指标为总体反应率(ORR)和反应持续时间（DOR）。
研究人群特征为：中位年龄62岁，43%的患者年龄在65岁以上，男性61%，98%白人，ECOG评分分别为0(55%)和1(45%)。23%的患者BRAF V600突变阳性，40%的患者LDH升高，82%的患者有M1c疾病，73%的患者曾接受过两种或两种以上的晚期或转移性疾病的治疗。
实验结果表明，三组患者（2mg/kg组 VS 10mg/kg组 VS 化疗组）的PFS为2.9个月 VS 2.9个月 VS 2.7个月，OS为13.4个月 VS 14.7个月 VS 11个月，ORR为21% VS 25% VS 4%，CR为2% VS 3% VS 0%，PR为19% VS 23% VS 4%。
不良反应
K药组最常见的不良反应有：瘙痒（28%）、皮疹（24%）、便秘（22%）、腹泻（20%）、咳嗽（18%）、发热（14%）、关节痛（14%）、腹痛（13%）、无力（10%）。
K药最常见的3~4级不良反应有：无力（2%）、腹痛（1.7%）、腹泻（0.8%）、皮疹（0.6%）、关节痛（0.6%）、发热（0.3%）、便秘（0.3%）。
K药最常见的实验室异常数据有：高血糖（49%）、低蛋白血症（37%）、低钠血症（37%）、高甘油三酯血症（33%）、碱性磷酸酶增加（26%）、AST升高（24%）、碳酸氢盐减少（22%）、低血钙症（21%）、ALT升高（21%）。
K药最常见的3~4级实验室异常数据有：低钠血症（7%）、高血糖（6%）、碱性磷酸酶增加（3.1%）、AST升高（2.2%）、低蛋白血症（1.9%）、ALT升高（1.8%）碳酸氢盐减少（0.4%）、低血钙症（0.3%）。
临床数据
KEYNOTE-054 (NCT02362594)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，研究对象为完全切除的IIIA期、IIIB或IIIC黑色素瘤患者。患者被随机分配到K药组和安慰剂组，K药组每三周注射K药200毫克，安慰剂组注射安慰剂一年，直到疾病进展或产生不可耐受的毒性反应。
主要疗效评价指标为研究人员评估的全人群无复发生存期(RFS)。
研究人群特征为：中位年龄54岁，65岁或以上的占25%，男性62%， ECOG 评分分别为0（94%）和1（6%）。16%为IIIA期，46%为IIIB期，18%为IIIC期(1-3个阳性淋巴结)，20%为IIIC期(4个阳性淋巴结)。50%为BRAF V600突变阳性，44%为BRAF野生型。84%的PD-L1阳性黑色素瘤患者的肿瘤比例评分(TPS≥1%)。
试验结果表明，两组患者（K药组 VS 安慰剂组）的RFS为NR（not reached 没有达到） VS 20.4个月。
不良反应
K药组最常见的不良反应有：腹泻（28%）、瘙痒（19%）、恶心（17%）、关节痛（16%）、甲状腺功能减退（15%）、咳嗽（14%）、皮疹（13%）、无力（11%）、流感等疾病（11%）、体重减轻（11%）、甲状腺功能亢进（10%）。
K药组最常见的3~4级不良反应有：腹泻（1.2%）、关节痛（1.2%）、皮疹（0.2%）、恶心（0.2%）、甲状腺功能亢进（0.2%）、无力（0.2%）。
K药组最常见的实验室异常数据有：ALT升高（27%）、AST升高（24%）、淋巴细胞减少（24%）。
K药组最常见的3~4级实验室异常数据有：ALT升高（2.4%）、AST升高（1.8%）、淋巴细胞减少（1%）。
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免疫介导性肝炎，或肝毒性(联合阿西替尼)
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