激活免疫 战胜癌症：Opdivo（肺癌）
笑对人生 照亮黑暗
2015年3月，美国FDA批准Opdivo治疗既往接受过含铂方案化疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。
2018年8月，美国FDA批准Opdivo治疗在接受铂类药物化疗和至少另一种疗法后有疾病进展的转移性小细胞肺癌患者。
2018年6月15日，中国批准Opdivo（纳武利尤单抗Nivolumab）用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
商品名：Opdivo（欧狄沃）
通用名：Nivolumab（纳武利尤单抗）
厂家：百时美施贵宝（BMS）
规格：40 mg/4 mL,、100 mg/10 mL,、240 mg/24 mL
首次获批时间：2014年12月
推荐剂量：
非小细胞肺癌：每2周一次，每次240mg或每4周一次，每次480mg，静脉注射30分钟。
小细胞肺癌：每2周一次，每次240mg，静脉注射30分钟。
转移性鳞状非小细胞肺癌的二线治疗
临床数据
CHECKMATE-017 (NCT01642004)是一项随机、开放标签的试验，对272例转移性鳞状细胞肺癌患者（不论他们的PD-L1状况如何）进行研究，这些患者在之前的铂类双方案化疗期间或之后有疾病进展。患者随机分为两组，一组患者每2周静脉滴注一次O药，每次3 mg/kg (n=135)，另一组每3周静脉滴注一次紫杉醇75 mg/m2 (n=137)。随机分组按既往接受紫杉醇或其他治疗和地区(美国/加拿大 VS 欧洲 VS 世界其他地区)进行分层。
本次试验主要疗效指标为OS（总生存期）。额外的疗效指标是研究者评估的ORR（客观反应率）和PFS（无进展生存期）。
试验人群特征为：中位年龄为63岁，44%的患者≥65岁，11%的患者≥75岁。患者以白人(93%)和男性(76%)为主。大多数患者登记在欧洲(57%)，其余在美国/加拿大(32%)和世界其他地区(11%)。基线ECOG评分为0(24%)或1(76%)，92%为前/现吸烟者。研究人员报告的人群的基本疾病特征为Ⅲ期(19%)、IV期(80%)和有脑转移者(6%)。所有患者都接受过铂类双方案的早期治疗，99%的患者有鳞状细胞肿瘤。
试验结果表明，两组患者（O药组 VS 化疗组）的中位OS为9.2个月 VS 6.0个月，ORR为20% VS 9%，CR为0.7% VS 0%，中位DOR（持续反应时间）为NR（not reached） VS 8.4个月，中位PFS为3.5个月 VS 2.8个月。
转移性非鳞状非小细胞肺癌的二线治疗
临床数据
CHECKMATE-057 (NCT01673867)是一项随机、开放标签的试验，研究对象为582例转移性非鳞状细胞肺癌患者，这些患者在之前接受一种铂类双方案化疗期间或之后有疾病进展。允许对已知EGFR突变或ALK重组的患者进行适当的早期靶向治疗。
患者随机分为两组，一组患者每2周静脉滴注一次O药，每次3 mg/kg (n=292)，另一组每3周静脉滴注一次紫杉醇75 mg/m2 (n=290)。随机分组按先前的维持治疗(是与否)和先前治疗的数量(1与2)进行分层。
本次试验主要疗效指标为OS（总生存期）。额外的疗效指标是研究者评估的ORR（客观反应率）和PFS（无进展生存期）。
试验人群特征为：中位年龄62岁，≥65岁患者占42%，≥75岁患者占7%。患者以白人居多(92%)，男性居多(55%)。大多数患者登记在欧洲(46%)，其次是美国/加拿大(37%)和世界其他地区(17%)。基线ECOG评分为0(31%)或1(69%)，79%为前/现吸烟者，3.6%为NSCLC合并ALK重组，14%为NSCLC合并EGFR突变，12%曾接受过脑转移治疗。所有患者都接受过铂类双方案的早期治疗(100%)，40%的患者接受了一线治疗方案的维持治疗。组织学亚型包括腺癌(93%)、大细胞癌(2.4%)和支气管肺泡癌(0.9%)。
试验结果表明，两组患者（O药组 VS 化疗组）的OS为12.2个月 VS 9.4个月，ORR为19% VS 12%，CR为1.4% VS 0.3%，中位DOR为17个月 VS 6个月，中位PFS为2.3个月 VS 4.2个月。
实验结束后，对肿瘤标本进行PD-L1表达的评估。在整个试验人群中，582名患者中有22%的患者有无法量化的结果。剩余的455名患者中：46% PD-L1阴性（< 1%的肿瘤细胞表达PD-L1）；54% 有PD-L1表达（1%的肿瘤细胞表达PD-L1）。在246例表达PD-L1的肿瘤中，26%的患者PD-L1表达大于1%，小于5%；7%的患者PD-L1表达大于5%，但低于10%；67%的患者PD-L1表达为10%。
根据表达PD-L1的肿瘤细胞百分比确定的亚组的OS和PFS分析结果为：
在PD-L1表达≥1%的两组患者中，中位OS为17.1个月 VS 9个月，中位PFS为4.2个月 VS 4.5个月；
在PD-L1表达<1%的两组患者中，中位OS为10.4个月 VS 10.1个月，中位PFS为2.1个月 VS 3.6个月；
在PD-L1表达≥5%的两组患者的中位OS为18.2个月 VS 8.1个月，中位PFS为5.0个月 VS 3.8个月；
在PD-L1表达<5%的两组患者中，中位OS为9.7个月 VS 10.1个月，中位PFS为2.1个月 VS 4.2个月；
在PD-L1表达≥10%的两组患者的中位OS为19.4个月 VS 8.0个月，中位PFS为5.0个月 VS 3.6个月；
在PD-L1表达<10%的两组患者中，中位OS为9.9个月 VS 10.3个月，中位PFS为2.1个月 VS 4.2个月。
CHECKMATE -078研究（中国数据）
临床数据
CHECKMATE -078是一项多中心、随机III期研究，比较了O药与多西他赛在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的IIIb/IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。该研究主要在中国进行，在中国香港、俄罗斯和新加坡同时设有研究中心。该试验共入组504名鳞状和非鳞NSCLC患者（451名来自中国，45名来自俄罗斯，8名来自新加坡），包括PD-L1表达水平<1% 和≥1%的患者，随机分组分别给予每2周1次静脉注射O药 3 mg/kg（n=338），或每3周1次静脉注射多西他赛75 mg/m2(n=166)，治疗直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。
试验结果表明，两组患者（O药组 VS 化疗组）的总生存期（OS）为12.6个月 VS 9.6个月，其中，OS≥6个月的患者比例为72% VS 65%，OS≥12个月的患者比例为50% VS 39%。此外，在另外两项次要终点客观缓解率（ORR）和中位持续缓解时间（mDOR）方面，O药也优于多西他赛。两组患者的ORR分别为17%和4%，O药组的中位应答持续期数据尚未成熟，多西他赛组mDOR为5.3个月。
不良反应
O药最常见的不良反应有：咳嗽（31%）、食欲下降（28%）、皮肤瘙痒（10%）。
O药最常见的3~4级不良反应有：食欲下降（1.4%）、咳嗽（0.7%）、皮肤瘙痒（0.2%）。
其他重要不良反应有：疲劳/乏力(所有级别48%，3-4级5%)，肌肉骨骼疼痛(所有级别33%)，胸腔积液(所有级别4.5%)，肺栓塞(所有级别3.3%)。
O药组最常见的实验室异常数据有：低钠血症（35%）、AST升高（27%）、碱性磷酸酶增加（26%）、ALT升高（22%）、肌酸酐增加（18%）、TSH升高（16%）。
O药组最常见的3~4级实验室异常数据有：低钠血症（7%）、AST升高（1.9%）、ALT升高（1.7%）、碱性磷酸酶增加（0.7%）……
临床数据
CHECKMATE-032 (NCT01928394)是一项多中心、开放标签、多队列、正在进行的试验，评估O药作为单一药物或与Y药（伊匹木单抗）联合用于晚期或转移性实体肿瘤患者的疗效。试验对象为铂类化疗后病情进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)患者，不论其PD-L1表达如何。患者每2周静脉输注一次O药，每次3 mg/kg。
本次试验主要疗效指标为ORR（客观反应率）和DOR（持续反应时间）。
研究共纳入109例经铂类药物化疗后进展的SCLC患者，并且先前至少接受过一种其他治疗方案。试验人群特征为：中位年龄为64岁，其中45%的患者年龄≥65岁，6%的患者年龄≥75岁。患者以白人居多(94%)，<1%为亚洲人，4%为黑人，56%是男性。ECOG评分为0(29%)或1(70%)。93%以前或现在吸烟，7%有中枢神经系统转移。94%先前接受了2至3个治疗方案，6%先前接受了4至5个治疗方案。大约65%的患者患有铂敏感性SCLC（最后一次含铂治疗90天后有疾病进展）。
试验结果表明，患者的ORR为12%，其中CR为0.9%，PR为11%，DOR≥6个月的患者比例为77%，DOR≥12个月的患者比例为62%，DOR≥18个月的患者比例为39%。
不良反应
最常见的不良反应(≥20%)有：疲劳、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、呼吸困难、恶心、腹泻、便秘和咳嗽。
最常见的严重不良反应(≥2%)有：肺炎、呼吸困难、肺炎、胸腔积液和脱水。
免疫介导性肺炎
免疫介导性结肠炎
免疫介导性肝炎
免疫介导性内分泌病
免疫介导的肾炎和肾功能不全
免疫介导的皮肤不良反应
免疫介导性脑炎
其他免疫介导的不良反应
输注相关反应
异基因造血干细胞移植的并发症
胚胎毒性
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