【2019 CSCO】全新RET抑制剂泛癌种治疗前沿进展！
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RET基因位于10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞上都有表达。
RET蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关。
RET融合发生在1%~2%的非小细胞肺癌和20%的乳头状甲状腺癌患者中；RET突变发生在90%的甲状腺髓样癌患者中。
在包括食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和白血病的其他肿瘤类型中，发生RET改变的患者比例<1%。
目前有两种针对RET融合突变的靶向药物，分别是凡德他尼和卡博替尼（XL184），这两种药物都获批用于治疗进展期甲状腺髓样癌（MTC）。
非小细胞肺癌（NSCLC）的体外实验中，对表达KIF5B-RET的细胞系，使用具有RET靶点的靶向药物，都可以抑制肿瘤细胞的增殖。
2019年9月18~22日，第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会在海滨之城厦门盛大开幕。
会议期间，基石药业举办了主题为“全新RET抑制剂泛癌种治疗前沿进展”专题会议，国内外肿瘤治疗领域的权威专家受邀参加并做专题演讲，共同探讨RET变异的NSCLC、甲状腺髓样癌（MTC）治疗新进展。
吴一龙教授指出，近年来，在针对RET融合基因的ARROW和LIBRETTO-001临床研究中，靶向药物BLU-667和LOXO-292均取得了重大突破，引起了以罕见驱动基因为靶点的临床研究方案设计模式的转变，篮子/伞状试验设计有望成为今后开展罕见基因新药研究方案设计的主要方向。
广东省人民医院吴一龙教授
美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research，AACR） 在2014 年的癌症进展里面特别指出， 针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类，一类称为“Basket Trial”，即篮子试验。形象点说，某种靶点明确的药物就是一个篮子， 将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就是篮子试验，“Basket Trial” 的本质就是一种药物应对不同的肿瘤。
第二类临床试验称为“Umbrella Trial”，即撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成， 然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。Umbrella试验的最大优势， 在于将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。
BLU-667是Blueprint Medicines公司生产的一种口服、强效、高选择性的RET抑制剂。在今年的ASCO会议上，BLU-667凭借其优秀的临床数据杀出重围，作为一款全新的抗癌药，初次亮相就吸引了全世界的关注。
一期临床数据显示：针对RET突变或者融合的肿瘤患者，BLU-667的有效率高达46%，控制率超过90%，在RET融合的晚期NSCLC患者和RET变异的晚期甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺乳头状癌（PTC）患者中均表现出良好的临床活性与耐受性，有望给RET融合NSCLC及其他RET变异肿瘤患者提供精准治疗的希望。
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广东省人民医院周清教授和韩国延世癌症中心的Dr. Byoung Chul Cho教授就罕见基因新药研发试验设计以及RET突变的NSCLC治疗新进展做了专题介绍。
广东省人民医院周清教授
Dr. Byoung Chul Cho教授指出，BLU-667在临床前研究中就对最常见的RET基因融合、激活突变和耐药突变表现出次纳摩尔水平的效价。此外，BLU-667对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比也有显著提高。
ARROW研究结果表明，BLU-667在RET融合的晚期NSCLC患者中具有强效、持久抗肿瘤作用，有望弥补RET融合NSCLC现存治疗的空白。
韩国延世癌症中心Dr. Byoung Chul Cho教授
在48名有可测量病灶且至少进行过一次随访评估的患者中，BLU-667的客观缓解率（ORR）为58%，疾病控制率（DCR）为96%；
在既往接受过铂类化疗的35名患者中，BLU-667的ORR高达60%，DCR达到了100%，且具有良好的耐受性。
郑向前教授在报告中指出，BLU-667在RET变异晚期MTC和PTC患者中也表现出了强效、持久的抗肿瘤作用。
ARROW研究的更新数据显示，在32名可评估的MTC患者中，ORR为56%，DCR高达97%，且BLU-677治疗MTC患者的响应率与TKI是否耐药或RET基因类型无关。
天津市肿瘤医院郑向前教授
在先前使用过卡博替尼/凡德他尼的MTC患者中，BLU-677治疗的ORR高达63%，DCR达到94%。此外，在RET融合阳性的PTC患者中，BLU-667治疗的ORR也高达83%。
目前，BLU-667已获得美国 FDA授予的突破性疗法认定，用于需要系统治疗且没有其它可替代治疗方案的RET突变甲状腺髓样癌（MTC）的治疗。
2019年3月18日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了RET抑制剂BLU-667在中国的I期临床试验，8月12日已经完成首例中国患者给药。
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