【2019 ESMO】新选择！晚期肝癌一线治疗：阿特珠单抗+贝伐珠单抗

目前，肝癌（HCC）在不可切除或转移的情况下，全球标准的一线治疗方法是使用VEGF酪氨酸激酶抑制剂，这种抑制剂的生存益处不是特别大，毒性却很大。

贝伐珠单抗（VEGF抑制剂）在HCC患者中表现出适度的单药活性，单药使用PD-L1/PD-1免疫检查点抑制剂已经显示出活性，但迄今为止未能在HCC的随机研究中显示出优越性。

VEGF抑制剂可能有助于逆转VEGF介导的免疫抑制，增强抗癌免疫，PD-L1和VEGF双重抑制在其他肿瘤类型中已显示出临床益处。

在2019 ESMO大会上，研究人员公布了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌患者的最新临床数据。

Ib期GO30140研究(NCT02715531)首次对免疫检查点抑制剂与VEGF抑制剂联合使用与单独使用免疫检查点抑制剂的疗效进行随机分析。

试验分为A队列（Arm A）和F队列（Arm F），入组对象均为未接受过系统治疗的肝癌患者。

Arm A

临床数据

所有患者都接受阿特珠单抗（每次1200mg，每3周一次）联合贝伐珠单抗（每次15mg/kg，每3周一次）一线治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

本次试验主要观察终点为独立审查机构（IRF）基于RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），关键次要研究终点包括IRF基于HCC mRECIST评估的ORR、研究者（INV）基于RECIST 1.1标准评估的ORR、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）。

入组患者的人群特征为：中位年龄62岁；81%的患者为男性；57%的患者为亚洲人，43%的患者为其他种族；50%的患者ECOG评分为1；肝功能分级Child-Pugh为A5（74%）或A6（20%）或B7（6%）；49%的患者携带HBV，30%的患者携带HCV，21%的患者为非病毒性肝癌；54%的患者之前接受过肝动脉化疗栓塞术，19%的患者之前接受过放疗。

试验结果表明，所有患者（IRF基于RECIST 1.1标准评估 VS IRF基于HCC mRECIST评估 VS INV基于RECIST 1.1标准评估）的ORR为36% VS 39% VS 33%，CR为12% VS 15% VS 3%，DCR为71% VS 71% VS 75%，仍在持续反应的患者比例为76% VS 68% VS 71%；

所有患者的中位DOR为NE（not estimable 未评估到） VS NE VS NE，DOR≥9个月的患者比例为54% VS 61% VS 62%，DOR≥12个月的患者比例为30% VS 27% VS 35%。

所有患者（IRF基于RECIST 1.1标准评估 VS IRF基于HCC mRECIST评估 VS INV基于RECIST 1.1标准评估）的中位PFS为7.3个月 VS 7.3个月 VS 7.4个月，6个月无进展生存率为54% VS 55% VS 56%，12个月无进展生存率为35% VS 35% VS 38%；

所有患者的中位OS为17.1个月，6个月生存率为82%，12个月生存率为63%。

Arm F

临床数据

所有患者随机分组，分别接受阿特珠单抗（每次1200mg，每3周一次）联合贝伐珠单抗（每次15mg/kg，每3周一次）治疗或阿特珠单抗单药治疗。

本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS），次要观察终点为客观反应率（ORR）、疾病缓解率（DCR）、持续反应时间（DOR）。

两组患者（阿特珠单抗+贝伐珠单抗 VS 阿特珠单抗）的人群特征为：中位年龄60岁 VS 63岁；男性患者占90% VS 83%；亚洲患者占65% VS 66%，其他种族患者占35% VS 34%；ECOG评分为1（55% VS 58%）；肝功能分级Child-Pugh为A5（72% VS 71%）或A6（28% VS 29%）；携带HBV患者占57% VS 54%，携带HCV患者占18% VS 17%，非病毒性肝癌患者占25% VS 29%；之前接受过肝动脉化疗栓塞术的患者占53% VS 47%，之前接受过放疗的患者占35% VS 25%。

试验结果表明，两组患者（阿特珠单抗+贝伐珠单抗 VS 阿特珠单抗）的中位PFS为5.6个月 VS 3.4个月。

IRF基于RECIST 1.1标准评估的两组患者（阿特珠单抗+贝伐珠单抗 VS 阿特珠单抗）的中位PFS为5.6个月 VS 3.4个月；

IRF基于HCC mRECIST评估的两组患者（阿特珠单抗+贝伐珠单抗 VS 阿特珠单抗）的中位PFS为5.6个月 VS 3.4个月；

INV基于RECIST 1.1标准评估的两组患者（阿特珠单抗+贝伐珠单抗 VS 阿特珠单抗）的中位PFS为5.7个月 VS 2个月。

两组患者（阿特珠单抗+贝伐珠单抗 VS 阿特珠单抗）的ORR为20% VS 17%，CR为2% VS 5%，DCR为67% VS 49%，中位DOR为NE VS NE。

不良反应

阿特珠单抗+贝伐珠单抗组最常见的不良反应有：蛋白尿（23%）、疲劳（20%）、皮疹（20%）、腹泻（15%）、高血压（15%）、腹痛（15%）、食欲下降（13%）、肺炎（3%）。

阿特珠单抗+贝伐珠单抗组最常见的3~4级不良反应有：蛋白尿（5%）、高血压（5%）、腹泻（2%）、肺炎（2%）。

小结

1.来自Arm A的数据强调了阿特珠单抗+贝伐珠单抗的临床意义：由IRF基于RECIST 1.1确认的ORR为36%，76%的患者仍在持续应答。

2.来自Arm F的数据证明了联合应用阿特珠单抗和贝伐珠单抗优于阿特珠单抗单药治疗。

3.在两个队列中，阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗通常耐受性良好，毒副作用是可控的，没有发现新的不良反应。

4.阿特珠单抗+贝伐珠单抗可能成为不可切除的HCC患者的一种有前景的治疗选择。目前，阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗的III期研究正在进行中。

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