EGFR/HER2双靶点！来那替尼获美FDA批准扩展适应症！
2017年7月，美国FDA批准来那替尼用于先前已接受过曲妥珠单抗辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌成人患者的延长辅助治疗。
2020年2月25日，美国FDA批准来那替尼治疗已接受过两种或以上治疗方案的转移性晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。
商品名：Nerlynx
通用名：Neratinib（来那替尼）
靶点：HER2、EGFR
厂家：Puma Biotechnology
规格：40mg*180
美国首次获批：2017年
中国首次获批：尚未获批
获批适应症：HER2阳性乳腺癌
推荐剂量：
早期乳腺癌的延长辅助治疗：每日一次，每次240mg，随餐服用；
晚期或转移性乳腺癌：在21天周期的第1~21天，每日一次，每次240mg，联合卡培他滨(21天周期的第1~14天，每日两次，每次750mg/m2)。
价格：Beacon版40mg*180：约7000元
来那替尼是一种细胞内激酶抑制剂，它不可逆地与表皮生长因子受体(EGFR)、HER2和HER4结合。在体外，来那替尼降低了EGFR和HER2的自磷酸化、下游MAPK和AKT信号通路，并在表达EGFR和/或HER2的癌细胞株中显示出抗肿瘤活性。
NALA (NCT01808573)是一项随机、多中心、开放标签的临床试验，研究了来那替尼联合卡培他滨的安全性和有效性。
入组患者均为接受过2种或以上治疗方案的转移性HER2阳性的乳腺癌患者。所有患者随机分组，分别接受来那替尼（21天周期的第1~21天，每日一次，每次240mg）+卡培他滨(21天周期的第1~14天，每日两次，每次750mg/m2)或拉帕替尼（21天周期的第1~21天，每日一次，每次1250mg）+卡培他滨(21天周期的第1~14天，每日两次，每次750mg/m2)治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
图注：Beacon版来那替尼40mg*180
59%的患者为激素受体阳性(HR+)， 41%的患者为激素受体阴性(HR-)；69%的患者曾接受过两次治疗，31%的患者曾接受过三次或以上治疗；81%的患者有内脏转移，19%的患者有非内脏转移。
试验结果表明，两组患者（来那替尼+卡培他滨 VS 拉帕替尼+卡培他滨）的中位PFS为5.6个月 VS 5.5个月，12个月PFS率为29% VS 15%，24个月PFS率为12% VS 3%，中位OS为21个月 VS 18.7个月，ORR为32.8% VS 26.7%，中位DOR为8.5个月 VS 5.6个月。
图注：来那替尼治疗晚期或转移性乳腺癌临床数据
亚组分析显示，有内脏转移的两组患者（来那替尼+卡培他滨 VS 拉帕替尼+卡培他滨）12个月PFS率为23% VS 14%，有非内脏转移的两组患者的12个月PFS率为53% VS 18%；
HR阳性的两组患者的12个月PFS率为27% VS 23%，HR阴性的两组患者的12个月PFS率为32% VS 5%；
之前接受过2种抗HER2治疗的两组患者的12个月PFS率为26% VS 13%，之前接受过3种或以上抗HER2治疗的两组患者的12个月PFS率为34% VS 19%。
图注：来那替尼治疗晚期或转移性乳腺癌亚组分析
来那替尼+卡培他滨组最常见的不良反应为：腹泻（83%）、恶心（53%）、呕吐（46%）、疲劳/无力（45%）、食欲下降（35%）、便秘（31%）、体重减轻（20%）、头晕（14%）、背痛（10%）、关节痛（10%）、尿路感染（9%）、腹胀（8%）、上呼吸道感染（8%）、肾功能损害（7%）……
来那替尼+卡培他滨组最常见的3级不良反应为：腹泻（25%）、疲劳/无力（6%）、恶心（4.3%）、呕吐（4%）、食欲下降（2.6%）、肾功能损害（2%）、便秘（1%）……
来那替尼+卡培他滨组最常见的4级不良反应为：肾功能损害（0.3%）。
图注：来那替尼治疗晚期或转移性乳腺癌不良反应
警告及注意事项
01腹泻
NALA是一项在转移性乳腺癌环境中进行的随机安慰剂对照试验，需要在第一个周期接受抗腹泻预防治疗。大多数患者(70%)在第一个治疗周期出现腹泻，3级腹泻首次发病的中位时间为11天，3级腹泻的中位累计时间为3天。来那替尼加卡培他滨组3级腹泻发生率为24%。
监测患者的腹泻情况，并根据需要使用额外的止泻药。当出现严重腹泻并脱水时，根据需要给予液体和电解质，中断来那替尼，并减少后续剂量。
02肝脏毒性
在NALA研究中，接受来那替尼和卡培他滨治疗的患者中，7%的患者出现ALT或AST>3xULN（正常值上限），2%出现ALT或AST>5xULN，7%出现胆红素>1.5xULN，1.3%出现胆红素>3xULN。
治疗开始前3个月应测量总胆红素、AST、ALT和碱性磷酸酶的含量，治疗期间每3个月测量一次。这些测试也应在出现3级腹泻或任何肝毒性体征或症状（如疲劳加重、恶心、呕吐、右上腹压痛、发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多）的患者中进行。
03胚胎毒性
根据动物实验的结果和它的作用机制，来那替尼在给孕妇使用时会造成胎儿伤害。建议孕妇注意对胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性在治疗期间和最后一次服药后至少1个月内使用有效的避孕措施。
参考资料：
https://nerlynx.com
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