T790M阴性，奥希替尼等三代EGFR-TKI该不该尝试？

EGFR T790M突变是EGFR突变的肺癌患者对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂耐药最常见的机制。
能吃靶向药固然是幸运的，但是耐药似乎不可避免，那么耐药之后如果没有T790M突变，又该何去何从呢？

研究一：AURA研究2015年，新英格兰医学杂志发表了一项AURA研究，共纳入253例EGFR-TKI治疗后影像学证实为疾病进展的晚期肺癌患者。剂量递增组31例、5个剂量扩增组222例；用药方案是每日一次20mg~240mg的奥希替尼。
研究数据表明：整体客观缓解率(ORR)为51%, 127例T790M阳性的ORR为61%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月；61例T790M阴性患者的ORR为21%，中位PFS为2.8个月。
但需要注意的是，AURA1研究是剂量爬坡试验，其中有20例患者接受的治疗剂量低于当前推荐的标准80mg剂量。
奥希替尼对T790M突变阳性患者有显著治疗优势，但对阴性患者也有一定疗效。研究者认为可能的机制是肿瘤异质性和EGFR-TKI的再治疗产生的敏感性再次恢复(在最后一线治疗为TKI的T790阴性患者中ORR为11%)。
该研究最常见的3级以上不良反应包括皮疹(2%)、 腹泻(3%)、甲沟炎(3%)；所有3级及以上不良反应均发生在160mg剂量组。

研究二：TREM研究2020年3月，《lung cancer》杂志发表了一项单臂、多中心、II期临床研究（TREM研究），评估了奥希替尼在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌T790M阳性和阴性患者中的疗效和安全性。
该研究共纳入199例先前至少接受过一项EGFR-TKI治疗后进展的患者，其中，120例（60％）患者为T790M阳性，52例（26％）患者为T790M阴性，27例（14％）患者T790M状态未知；24%的患者有脑转移；15%的患者ECOG评分为2。
所有患者的客观缓解率（ORR）为48%；无进展生存期（PFS）为8.9个月；总生存期（OS）为17.9个月。
T790M阳性VS T790M阴性患者的ORR为60% VS 28% (P=0.001)；PFS为10.8个月 VS 5.1个月 (P=0.007)；OS为22.5个月 VS 13.4个月 (P=0.002)。

图注：奥希替尼治疗T790M阴性、阳性非小细胞肺癌患者的PFS及OS

在亚组分析中发现：T790M突变阴性并接受奥希替尼治疗的患者，似乎只有携带19del的患者可以获益，两者的PFS分别为5.7个月和1.7个月，虽然差异无统计学意义(P=0.112)，但是两条曲线分开十分明显；两组OS分别为14.4个月(19del)和11.9个月(21L858R)。
图注：T790M阴性、突变类型对奥希替尼治疗非小细胞肺癌患者的疗效影响
而脑转移似乎同样可以影响疗效。在T790M突变阴性组，有中枢神经系统转移和无中枢神经系统转移的患者，中位PFS分别为1.6个月和5.6个月，差异有统计学意义(P=0.009)，中位OS分别为7.5个月和17.0个月，差异有统计学意义(P=0.002)。
图注：T790M阴性、脑转移对奥希替尼治疗非小细胞肺癌患者的疗效影响研究三：Nazartinib2020年6月，《柳叶刀》杂志发表了一项多中心，开放标签的1期研究，评估了Nazartinib(EGF816，一款新型三代EGFR-TKI类药物)对非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。
该研究纳入11例T790M突变阴性的患者，研究结果发现，疗效评估为部分缓解（PR）的患者有3例；疗效评估为疾病稳定（SD）有5例；总体客观缓解率（ORR）为27.3%，疾病控制率（DCR）为72.7%。
该研究最常见的1-2级不良反应为皮疹（黄斑皮疹、青春痘样皮炎）、腹泻、瘙痒、疲劳、口腔炎。
该研究最常见的3-4级不良反应为皮疹、肺炎、贫血、呼吸困难。

研究四：Lazertinib2019年5月，美国临床肿瘤学会期刊公布了一项开放性、多中心、I / II期研究，评估了Lazertinib对非小细胞肺癌患者的安全性，耐受性和疗效。
截至2018年11月26日，共纳入127例患者，接受Lazertinib每天服用一次，剂量为20mg~320 mg，持续21天。中位治疗时间为9.7个月，58名患者仍在接受治疗。
研究数据显示：所有患者的客观有效率(ORR)为60%，有可测量病变的脑转移患者(14例)，颅内ORR为50%；中位无进展生存(mPFS)为8.1个月。
T790M阳性VS T790M阴性患者的ORR为64% VS 37%；mPFS为9.5个月VS 5.4个月。亚组分析显示，接受剂量≥120 mg的T790M阳性患者ORR为65%，PFS为12.2个月(n = 62)。
在剂量爬坡阶段，共纳入19例T790M突变阴性的患者，这部分患者的ORR为37% (独立评审委员会评估)。尽管T790M突变阳性患者展示了更好的PFS (9.7个月)，但T790M突变阴性的患者PFS也达到了5.4个月。

图注：Lazertinib治疗T790M突变阳性及阴性非小细胞肺癌患者的PFS

该研究最常见与治疗相关的不良反应(TEAEs)为瘙痒(27%)、皮疹(24%)、便秘(20%)、食欲下降(19%)、腹泻(14%)。总结

为什么T790M突变阴性的患者接受三代药物治疗有效呢？原因可能如下：

1、较低的突变丰度。可能这部分患者本身携带T790M突变，但由于T790M突变的丰度很低，常规敏感度的检测方法难以识别，因此导致假阴性结果的出现，这也解释了患者虽然有效，但疗效普遍在6个月以内。

2、液体活检的局限性。由于二次活检本身固有的局限性，液体活检是一个很好的替代，但液体活检的敏感性只有60%左右，同样有可能造成假阴性结果。

3、肿瘤异质性。不同的取材部位，患者基因突变状态不同，导致假阴性结果的出现。

参考来源：

https://www.nejm.org/doi

https://www.sciencedirect.com

https://ascopubs.org

https://www.lungcancerjournal.info

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