EGFR-TKI耐药后何去何从：Tepotinib联合吉非替尼
MET扩增是EGFR突变型NSCLC患者对EGFR-TKIs耐药的原因之一(比例约为5%-22%)。Tepotinib是一种口服、高选择性、有效的MET-TKI，在非小细胞肺癌（NSCLC）中具有潜在的活性。
商品名：Tepmetko
通用名：tepotinib
靶点：MET
厂家：Merck KGaA（默克）
美国首次获批：未获批
中国首次获批：未获批
获批适应症（日本获批）：用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者
规格：250mg/片
推荐剂量：每日500mg，每日一次，口服
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2020年5月29日，《柳叶刀》公布了一项开放标签、多中心、随机、Ib/II期试验（INSIGHT研究），评估了Tepotinib联合吉非替尼用于MET过度表达或MET扩增且对先前的EGFR抑制剂具有耐药性的EGFR突变非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。
此前，在2019 ESMO Asia年会上，研究人员有公布过Tepotinib联合吉非替尼治疗MET扩增合并EGFR突变的NSCLC患者的安全性和有效性数据。
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临床设计
试验入组对象为≥18岁的晚期或转移性NSCLC患者；ECOG评分为0或1。
（1）Ib期：共纳入18例患者，每天口服Tepotinib 300mg（n=6例）或500mg（n=12例）联合吉非替尼250mg治疗。
（2）II期：筛选出EGFR突变、T790M阴性的NSCLC MET过度表达或MET扩增的患者（n=55例），将其随机分为观察组（n=31例）和对照组（n=24例）。观察组接受Tepotinib（500 mg）联合吉非替尼治疗，对照组接受标准化疗方案（以铂类为主的双药化疗）。
在Ib期未观察到限制剂量的毒性，因此推荐使用Tepotinib 500 mg作为II期剂量。
该研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。
临床数据
在MET高表达的患者（n=34例）中，Tepotinib联合吉非替尼组 VS 化疗组的中位PFS为8.3个月（4.1~16.6） VS 4.4个月（4.1~6.8），风险比【HR】为0.35（0.17~0.74）；中位OS为37.3个月（90%， 置信区间为24.2~37.3） VS 17.9个月（12.0~20.7），风险比【HR】为0.33（0.14~0.76）。
在MET扩增的患者（n=19例）中，Tepotinib联合吉非替尼组 VS 化疗组的中位PFS为16.6 个月【8.3~NE（无法评估）】 VS 4.2个月（1.4~7.0），风险比【HR】为0.13（0.04~0.43）；中位OS为37.3个月【90%，置信区间为NE】VS 13.1个月（3.25~NE），风险比【HR】为0.08（0.01~0.51）。
不良反应
在化疗组中，最常见的与治疗相关的3级或更严重不良反应是贫血（30%，7/23例）、中性粒细胞减少（13%，3/23例）。
结论
2、Tepotinib联合吉非替尼在治疗MET改变引起的EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌方面具有不可忽视的潜力。因此，EGFR和MET双重抑制或将成为EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者新选择！
参考来源：https://www.sciencedirect.com
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