多巴胺缺失如何引起帕金森症？
最新研究发现中脑多巴胺细胞直接参与运动控制，填补了帕金森症产生机制的理论空白。
人们最初对多巴胺（dopamine, DA）这一神经递质的兴趣就产生于帕金森症：在帕金森症患者的大脑中，最明显的病变就是中脑腹侧被盖区(VTA)与黑质致密部(SNc)多巴胺细胞的大量死亡。
上图右上：正常人大脑切片，黑色部分为黑质，黑色来自包含多巴胺的细胞。右下：帕金森症患者的大脑中黑质缺失。
这一病变造成的症状中包括病人难以开始运动：帕金森症患者常常坐着/站着一动不动，对患者的正常生活产生极大不便。
多巴胺细胞死亡造成帕金森症患者运动困难的事实已经非常清楚。然而为何多巴胺缺失会导致帕金森症状呢？在多巴胺缺失和帕金森症状的因果链条中，一个一直悬而未决的问题是：多巴胺信号是否/是如何直接影响运动输出的？
关于多巴胺信号的作用，长期以来学界主流的理论是奖励预测误差(rewardprediction error, RPE)：当获得的奖励（例如食物和水，或者金钱）高于预期时，脑中的多巴胺信号就会增强；当奖励低于预期时，多巴胺信号就会减弱。这里的信号包括细胞本身的放电频率和其在纹状体突触终端的多巴胺输出。
如上图所示，VTA和SNc位于中脑，其中的多巴胺细胞向大脑多个区域提供多巴胺。绿色箭头所示的meso-limbicpathway和红色箭头所示的mesostriatalpathway大致对应本文中小鼠的VTA/SNc-ventral/dorsalstriatum。
RPE理论最初产生于对DA细胞的电生理学研究，并得到了大量后续实验强有力的支持。这一理论很好的解释了大多数毒品的成瘾机制：服用毒品会增强多巴胺活动，从而使患者获得持续的奖励预测偏差。
但是这一理论无法解释帕金森症病人为何难以开始运动。多巴胺在运动起始和控制中承担的角色是什么？
2016年7月11日发表于《自然》的研究发现，部分中脑（特别是SNc的）多巴胺细胞向纹状体（特别是背侧纹状体，dorsalstriatum）的输出信号与运动相关，即多巴胺信号在小鼠由静止开始运动前，和运动中的加速后增强。这里的运动是指头部被固定的小鼠在球上跑（如下示意图）。另一部分细胞的活动则表达经典的RPE信号，主要是由VTA向腹侧纹状体(ventralstriatum)的输出传递。这一信号在小鼠获得意外奖励（水）后升高。
具体来说，作者通过钙离子成像观测了背侧纹状体中来自VTA/SNc的树突的活动，发现不同的树突分别表达运动信号和奖励信号。其中，大部分VTA树突包含奖励信号，SNc树突则全部包含运动信号。
为了检验纹状体多巴胺树突运动相关的信号是否能影响运动的产生，作者通过光遗传学刺激背侧纹状体的多巴胺树突。刺激使原本不动的小鼠开始运动（在球上跑）。更进一步，刺激的频率在一定程度上控制小鼠跑动的频率。
作者也尝试了通过光遗传学抑制多巴胺信号，但是未能获得行为差异。这很可能是由于抑制的范围有限（很有意思，这个实验是写在附加讨论而非正文中的。为了扩大激光的影响范围作者有尝试增加光源强度，但是在激光太强时，小鼠整个大脑都亮了，以至于小鼠发现光线从自己的眼睛里发出来...只得作罢。）
这一研究对未来发展新的帕金森症治疗方法有指导意义：中脑多巴胺细胞的活动直接控制运动，这意味着如果可以模仿它们的行为模式（而非单纯增加纹状体的多巴胺），可能会收获更好的治疗效果。
对于运动控制和学习的研究而言，这一发现将会开启一个新的研究领域：多巴胺系统是如何参与运动的产生、维持与调节的？这一中脑-基底核运动控制回路与传统的奖励回路的关系是什么？
最后，已经有若干个研究报道过与运动特征（如运动方向）相关的多巴胺信号。事实上，任何在运动中记录中脑多巴胺细胞活动的研究都有可能发现过这一信号。但是证明运动相关的电信号的确是多巴胺细胞则需要遗传学和高解析度（在本实验中，单个树突）的观测，这一技术是近几年才发展起来的。在今天的神经科学实验技术的重要性可见一斑。
作者：Mon1st，康奈尔大学神经生物与行为学博士在读，研究中脑多巴胺奖励系统与运动学习的关系。
Howe, M. W., & Dombeck, D. A. (2016). Rapid signalling in distinct dopaminergic axons during locomotion and reward. Nature, 27, 1–22.
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