【研究速递】咖啡因可能有新的治疗作用
一篇重要的新文章回顾了最近发现的腺苷A2A受体-多巴胺D2受体(A2AR-D2R)和腺苷A1受体-多巴胺D1受体(A1R-D1R)异构体的特性，这两种异构体都是咖啡因的主要靶点，并讨论了这些发现的治疗意义。临床前证据表明，咖啡因和选择性A2AR拮抗剂可用于治疗抑郁症的动机性症状以及注意力缺陷/多动障碍的认知和情感障碍。
此外，新的研究表明，调节脊髓运动神经元兴奋性的A1R-D1R异聚体，可作为A1R拮抗剂靶向治疗脊髓损伤的靶点。发表在《咖啡因和腺苷研究杂志》（Journal of Caffeine and Adenosine Research）上的这项研究，对咖啡因和选择性腺苷受体拮抗剂作为潜在的新的治疗工具进行了讨论。
咖啡因和选择性A2AR拮抗剂作为抑郁症动机症状的治疗新工具
虽然抑郁症通常被认为涉及情绪症状，如悲伤和消极情绪，但重要的是抑郁症的特点是动机功能障碍，如冷漠或无能，精神运动迟缓，疲劳和普遍缺乏行为激活。这些抑郁症的动机症状会使人非常虚弱，而且很难治疗。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是抑郁症最常用的治疗药物，并且对治疗焦虑和情绪相关症状非常有用，但它们在治疗动机功能障碍方面相对较差。此外，人类精神病理学的动机障碍不仅限于抑郁症，精神分裂症和帕金森氏症患者也表现出消极症状、无能和疲劳。由于所有这些原因，开发激活相关精神症状的动物模型非常重要。
该领域的大量研究也集中在对腺苷作用的药物上。将腺苷A2AR激动剂CGS2168直接施用于小鼠伏隔核，可产生低效力的偏倚，并减少对杠杆按压任务的努力。此外，A2AR拮抗剂如异四联苯胺，MSX-3，MSX-4，和preladenant能够逆转由D2R拮抗剂，氟哌啶醇和依替必利和囊泡单胺转运体抑制剂丁苯那嗪引起的低努力偏倚。与A2AR拮抗作用相反，A1R的阻断不会逆转D1拮抗作用对D1R或D2R的影响。当使用A2AR拮抗剂逆转D2R拮抗剂的作用时，逆转效果最大，这也与解剖学数据一致。
非选择性腺苷拮抗剂，咖啡因和茶碱，也被证明在基于努力选择的测试中发挥作用。咖啡因和茶碱逆转了D2R拮抗对与努力相关选择的影响，在没有食物限制的大鼠中，咖啡因(5或10 mg/kg)增加了杠杆按压输出。综上所述，这些研究表明作用于A2A受体的药物，以及非选择性腺苷拮抗剂，可能有助于治疗抑郁症患者的动机障碍。
咖啡因和选择性A2AR拮抗剂作为ADHD认知和情绪障碍的治疗工具
ADHD是儿童最常见的慢性精神疾病之一，全球儿童/青少年患病率估计为5.9-7.1％，成人患病率为1.2-7.3％。ADHD在很多情况下持续到成年，其发生与注意力缺陷，活动过度和/或认知冲动有关。在ADHD中，对额皮质多巴胺能神经传递紊乱的主要作用是目前用精神兴奋剂（更常见的是哌醋甲酯）进行药物治疗的基础。然而，近年来对腺苷受体对多巴胺神经传递的调节作用的认识有所增加。有足够的证据表明，腺苷受体是治疗多巴胺神经传递失调(包括ADHD)等多种疾病药物开发的靶点。
许多研究表明，咖啡因治疗改善了青少年和成人SHR(一种经过验证的ADHD动物模型)的记忆和注意力缺陷，并使多巴胺能功能正常化。咖啡因急性治疗改善了成人SHR在不同行为模式下表现出的社会记忆、物体识别记忆、空间学习缺陷等。急性给予选择性A2AR拮抗剂也能改善短期社会记忆，但选择性A1R拮抗剂则不能。
重要的是，慢性咖啡因治疗为SHR提供了长期的认知益处。青春期长期服用咖啡因能够提高成人SHR的短期识别能力，改善记忆和注意力缺陷，还能通过减少SHR的纹状体和额叶皮质中的多巴胺再摄取来使多巴胺能功能正常化。这些结果符合A2AR介导的腺苷和TrkB介导的BDNF信号级联之间充分证明的相互作用。
研究还调查了慢性咖啡因摄入和体育锻炼对SHR情绪障碍的影响。结果表明，慢性咖啡因摄入和体育锻炼对SHR具有显著的独立抗抑郁作用，且不改变快感缺乏症样行为。这些发现首次提供了，在ADHD动物模型中观察到的长期咖啡因摄入对情绪障碍有益的证据。对咖啡因与ADHD的临床和临床前研究的回顾强烈表明，我们可能需要重新考虑咖啡因在ADHD中可能的治疗作用，并且需要进行更好的对照研究（也包括控制A2AR基因多态性）。
Sergi Ferré et al. New Developments on the Adenosine Mechanisms of the Central Effects of Caffeine and Their Implications for Neuropsychiatric Disorders, Journal of Caffeine and Adenosine Research (2018). DOI: 10.1089/caff.2018.0017
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