奥氮平治疗精神分裂症的疗效：过去、现在和未来（下）「研究综述」

次优治疗反应

大约10%至30%的精神分裂症患者会发生抗药性，通常定义为对至少2种抗精神病药很少或没有反应。这是用作推荐氯氮平治疗的标准。

几项研究评估了奥氮平在难治性精神分裂症或次优反应患者中的使用。在一项对奥氮平、氯氮平、利培酮或氟哌啶醇治疗反应不佳患者的研究中，与氟哌啶醇相比，奥氮平在第14周对总体精神病理学的改善明显更大。在CATIE研究的2E阶段（其中包括主要由于缺乏疗效而从1期中止的患者），氯氮平和奥氮平在3个月的全因停药或PANSS总评分改善方面没有发现显著差异，氯氮平优于喹硫平或利培酮。其他针对难治性精神分裂症患者或治疗效果不佳患者的研究也报告了奥氮平和氯氮平在PANSS总分、CGI严重程度和BPRS总分方面的相似改善。

在上述许多研究中，难治性患者服用的奥氮平剂量均超过最大推荐剂量20毫克/天。这并非没有争议，因为在一项大的(N=599)随机临床试验中，对于当前治疗反应欠佳的患者（但未定义为难治性患者）来说，40毫克/天的剂量并不比低剂量更具有优势。

安全性

就抗精神病药引起的运动障碍而言，第二代抗精神病药通常比第一代耐受性更好。然而，这些药物与临床显著的代谢紊乱相关，包括糖尿病、血脂异常和体重增加的风险。根据精神病学家、内分泌学家和糖尿病学家专业协会的一份报告，在第二代非典型抗精神病药物中，奥氮平是代谢综合征风险最高的药物之一，尤其是在长期治疗和高剂量给药期间。特别地，高甘油三酯血症可以作为胰岛素抵抗的敏感标记，而胰岛素抵抗是导致肥胖，尤其是中央型肥胖的一种疾病，中央型肥胖又是代谢综合征的主要危险因素。在最近的动物模型研究中，奥氮平通过使肝脏脂质代谢失调并使高脂血症和主动脉炎症恶化而加剧了动脉粥样硬化。

奥氮平对5-HT2c、组胺能H1和毒蕈碱M3受体的拮抗作用与奥氮平诱导的体重增加有关。尽管2010年的一项荟萃分析报告称，在奥氮平治疗中加入辅助性二甲双胍，氟苯丙胺，西布曲明，托吡酯和瑞波西汀，体重增加显著减少，并且最近的研究也支持倍他司汀的疗效。但迄今为止，数据尚不足以推荐常规使用这些药物来减轻奥氮平引起的体重增加。

奥氮平对葡萄糖和脂质代谢、体重和身体成分的不良影响值得关注，需要密切监测。在对13项短期安慰剂对照的奥氮平单药治疗研究中(中位暴露时间：6周)，奥氮平组的平均增重为2.6 kg(5.7磅)，而安慰剂组平均减重为0.3 kg(0.6磅)。相较于基线，体重增加至少7%的患者比例，奥氮平组为22%，而安慰剂组为3%。在长期研究(至少48周)中，64%、32%和12%的患者，其体重较基线分别增加了7%、15%、25%或更多。还观察到异常血糖或血脂的变化，这是一个令人关注的问题。

一些指南和出版物已经提出了一些策略，用于帮助减轻这些副作用，例如二甲双胍的超说明书使用，以及在饮食和运动方面更加注意以促进积极生活方式的改变。然而，在治疗这种与奥氮平或其他非典型抗精神病药物引起的代谢失调，包括体重增加方面，目前尚没有治疗方法被FDA批准。

尽管有这些众所周知的不良代谢作用，但与其他抗精神病药物相比，奥氮平确实有一些安全优势。奥氮平的锥体外系症状发生率比典型的和一些非典型的抗精神病药低，这是不依从和治疗中止的重要原因。此外，粒细胞缺乏症是一种潜在的致命的不良事件，在4项关键疗效和安全性试验中接受奥氮平治疗的2000多名患者中没有任何一例报告。

与一些典型的和非典型的抗精神病药相比，奥氮平对催乳素的影响也很小。与氟哌啶醇(18-35% vs 82%)或利培酮(51% vs 94%)相比，奥氮平治疗期间催乳素升高的比例显著降低。尽管奥氮平的催乳素作用可能与剂量有关，但与奥氮平有关的催乳素的增加通常是温和的、短暂的，而且幅度小于氟哌啶醇和利培酮。随后的几项研究证实了奥氮平对催乳素水平的有利影响。因此，与其他抗精神病药物相比，服用奥氮平的患者可能会降低高催乳素血症并发症的风险，其中包括男性乳房发育症、溢乳、月经不规律和性功能障碍。

最后，在上市前的研究中，奥氮平治疗的癫痫发生率较低，为22/2500(0.9%)。基于这一发现，癫痫基金会根据癫痫发生和副作用状况将奥氮平列为3种推荐的抗精神病药之一。

总结

20年前，人们对奥氮平的安全风险并不像今天这样清楚。现在，奥氮平已不再是精神分裂症患者的首选治疗药物。即便如此，奥氮平仍被广泛使用，这间接支持了奥氮平的有效性。该评论旨在强调大量数据，支持奥氮平可能比目前被认为是精神分裂症治疗首选的其他非氯氮平抗精神病药更为有效的假设。

总的来说，这些数据表明，如果仅考虑疗效，奥氮平可能是需要有效长期治疗的慢性精神分裂症患者，以及那些对其他抗精神病药物反应不佳患者的首选一线治疗选择，它可以用于预防复发，保持反应的稳固性和治疗的持久性。尽管已知存在代谢副作用的风险，包括体重增加，但奥氮平由于总体良好的药物特性，仍继续被大量处方使用。

与任何治疗方法一样，必须针对每一个精神分裂症患者选择最合适的抗精神病药物，并考虑到使用它的益处和风险。因此，开发提供奥氮平疗效但减少体重增加和其他相关潜在长期并发症的干预措施，可以解决精神分裂症治疗中的主要未满足需求。这些干预措施可能包括具有新作用机制的药剂或同时含有奥氮平和可能减轻增重倾向的药剂的组合产品，这些药物将在考虑奥氮平的临床情况中用作潜在的替代品。

参考文献

Citrome L, McEvoy J P, Todtenkopf M S, etal. A commentary on the efficacy of olanzapine for the treatment ofschizophrenia: the past, present, and future[J]. Neuropsychiatric Disease andTreatment, 2019, 15: 2559.

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