抗精神病药的治疗药物监测「临床必备 」

1. 抗精神病药物的暴露和反应与血清水平的相关性高于与每日总剂量的相关性。
2. 抗精神病药物的治疗药物监测(TDM)可能有助于识别不依从、治疗耐药性以及安全性和有效性。
3. 临床医生应参考抗精神病药物TDM的主要文献，并考虑共识指南来指导治疗决策。

Q先生现年36岁，有精神分裂症史。由于持续的幻听和偏执妄想，他被送进了医院。他的病史记录了利培酮(每天两次，每次4毫克)和阿立哌唑(每天20毫克)的治疗和失败。在此基础上，医生给他开始使用氟哌啶醇，每天两次，每次5毫克。因为他经历了持续的幻听和偏执妄想，因此在住院期间需在2周内逐渐增加氟哌啶醇的剂量。

当Q先生接受了总剂量为30毫克/天的氟哌啶醇时，由于他持续的精神病症状和药物诱发的帕金森综合征的发展，研究小组决定获取其氟哌啶醇的血清水平。

结果发现氟哌啶醇血清水平为24ng/mL，这在他的剂量预期范围之内，但高于疗效的治疗窗。研究小组认为，根据Q先生病情的严重程度和治疗耐药性的记录(至少有2次抗精神病药物试验失败)，应该进行氯氮平试验。

治疗药物监测(TDM)

尽管治疗药物监测(TDM)在精神病学领域有着悠久的历史，但抗精神病药血清水平的常规监测尚未获得一致的标准实践。临床实践通常是对抗精神病药物的安全性和有效性进行主观评估。

这种做法与丙戊酸和锂等药物形成了对比，后者通过主观和实验室两种手段对安全性和有效性进行常规监测。由于锂盐和丙戊酸在毒性和疗效之间的“治疗窗口”狭窄，因此临床医生可能会遵守这些监测方法。但是，抗精神病药物也可以用类似的方式对待。

为了帮助理解抗精神病药物的治疗窗口，重要的是要了解在大多数情况下，抗精神病药物的药理靶点是60%-80%之间的多巴胺(D2)受体拮抗作用。因此，总药物暴露量决定了患者阳性症状改善，或暴露于与总多巴胺完全拮抗有关的不良反应的可能性。

血清药物浓度比每日总剂量能更好的衡量药物暴露并实现药理学指标。评估血清抗精神病药水平也是确定治疗是否失败的一个较好的方法，而不是依赖于精神科医生的临床判断。

TDM的利弊

接受抗精神病药物治疗的患者使用TDM的好处包括：

• 改善治疗依从性

• 定量调整药物相互作用或遗传变异的剂量

• 在认定一种药物治疗失败之前，确保对其进行充分的试验。

TDM的潜在缺点包括：

1、结果延迟。在某些实验室可能无法进行快速检测，并且可能需要进行发送检测，这可能会导致获得结果的延迟。继续宣传和研究TDM在抗精神病药物中的价值，可能会在未来改善这些资源的可获取性。

获得抗精神病药血清水平，会使临床医生更深入了解在给定剂量下的抗精神病药暴露情况。此外，获得抗精神病药血清水平可加强关于治疗耐药性以及相互作用、依从性或不良反应评估的决策。

2、缺乏指导。不幸的是，目前还没有明确的指南来概述一旦获得抗精神病血清水平该怎么办。常用的第二代抗精神病药血清水平与临床疗效之间的相关性有待进一步研究；然而，某些药物已经有了很多的数据，证实了与疗效/毒性相关的适当范围。

了解预期的血清水平可以帮助临床医生确定是否存在未知的相互作用或遗传变异，从而导致低于或高于预期的水平。这也有助于确定患者对其药物治疗方案是否依从。

TDM的证据越来越多

近年来，支持在接受抗精神病药物治疗的患者中使用TDM的证据越来越多，共识小组的建议也得到了加强。对这些做法最全面的评估之一是AGNP（Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie，神经精神药理学与药物精神病学协会）发布的。

在2018年，AGNP发布了各种神经精神类药物治疗中TDM的共识指南，以及该过程中收集、解释和决策过程的建议。下表列出了AGNP推荐的几种常用第二代抗精神病药的治疗血药浓度范围。

抗精神病治疗血清水平

有令人信服的证据表明，在许多第一代和第二代抗精神病药物中都使用了TDM。在最常见的氟哌啶醇和氯氮平中，有证据表明其治疗范围与血清水平的相关性要大于与每日剂量的相关性。具体来说，氟哌啶醇的剂量增加超过血清水平约10ng/mL时，其益处似乎就消失了。

氯氮平的水平可以通过测定代谢物去甲氯氮平（与疗效无关）来判断，也可以作为总水平(氯氮平与去甲氯氮平联合)来报告。虽然去甲氯氮平与疗效无关，但氯氮平与去甲氯氮平的比值可能表明药物的依从性，或表明任何可能增加或减少总暴露的酶调节(遗传或药物-药物相互作用)。

氯氮平与去甲氯氮平的最优比值是1.5-2.0；比值<0.5可能表示依从性差；比例>2.0可能表明药物清除受到抑制。12小时血清氯氮平水平≥350 ng/mL更有可能预测治疗反应。

患者后续

Q先生从氟哌啶醇小心地逐渐减量，同时以25mg/d的剂量服用氯氮平。在对氯氮平进行滴定时，Q先生的血清水平会定期检查，并与预期水平和与疗效相关的水平进行比较。最后，Q先生被滴定到400毫克/天的氯氮平剂量（睡前）。

接受氯氮平治疗4周后，Q先生的精神病症状消失，他计划在门诊接受氯氮平治疗。

参考文献

David Dadiomov, PharmD. The rapeutic drugmonitoring of antipsychotics. Current Psychiatry. 2020 February;19(2):40,45-46

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