本文利用Richardson和Davidson的模型以及药代动力学和临床药理学的科学知识，对以下内容进行了综述：
(1)难治性精神分裂症(TRS)相关的预期寿命较低，坚持氯氮平的患者可能会得到改善；(2)研究发现氯氮平是TRS的最佳治疗药物(根据疗效、有效性和幸福感)；(3)氯氮平的缺点，包括潜在致命的药物不良反应，如粒细胞缺乏症、肺炎和心肌炎。 合理使用要求：(1)在全球范围内修订氯氮平的药品说明书，包括降低亚洲人的剂量，以减少与肺炎相关的致死率；(2)根据氯氮平血药浓度进行个体化给药；(3)使用慢速和个体化滴定。这些建议旨在使氯氮平尽可能安全，并有助于提高患者预期寿命和福祉。 在缺少氯氮平患者感染COVID-19数据的情况下，推测氯氮平可能会因损害免疫机制，导致患者感染肺炎的风险增加。精神科医生应该告知正在服用氯氮平的患者和家属，并向他们解释，如果患者出现发烧或流感样症状，应该咨询精神科医生，并考虑将氯氮平的剂量减半。 如果患者因肺炎住院，主治医师需要评估氯氮平中毒的症状，因为剂量减半不足以达到所有患者的治疗目标。考虑将剂量减少到三分之一，甚至停药。一旦炎症和发热症状消失，可以将氯氮平的剂量缓慢增加到以前的剂量水平。本文首先介绍了氯氮平的不良反应（ADR）、药代动力学和临床药理学的最新进展。在此介绍之后，接下来的三部分将Richardson和Doster的模型应用于氯氮平的主要适应症TRS。研究者提出了一种新的合理的治疗方案，还结合了目前对COVID-19感染的建议。这篇综述的最后两部分描述了可能影响未来氯氮平使用和其他氯氮平适应症的新进展。药物不良反应（ADR）主要有两类：(1)不可预测的、罕见的和特异性的；(2)可预测的、常见的和剂量相关的。后者被更好地描述为与血清浓度相关。最近，一些知名的医学科学家，如Vanderbroucke和Psaty或Ioannidis，一致认为当下ADR研究的科学性严重不足。他们认为，药品不良反应知识匮乏的主要原因有两个：(1)制药企业试图淡化药品不良反应；(2)获批药物所需的随机对照临床研究（RCT）通常无法观察到罕见却可能致命的ADR，因为这些研究往往是短期的，且仅包括几千名患者的数据。另一方面，精神病学教科书和综述文章将ADR称为“副作用”，却不提上述两类局限性。类似地，最近的综述文章强调氯氮平容易引起ADR，却没能深入解释产生这些ADR的原因。
合理使用氯氮平首先需要以氯氮平药代动力学为基础，这是决定氯氮平剂量的主要因素。氯氮平的代谢依赖于细胞色素P450 1A2 (CYP1A2)，其药代动力学变化与其他CYP1A2药物相似。感染对CYP1A2的抑制作用最早见于茶碱，25年后在氯氮平中被复制。1997年，两项被西方氯氮平研究者忽视的研究表明，中国人的氯氮平代谢低于白种人。20年后，一项使用咖啡因的对照研究表明，东亚人的CYP1A2活性较低。现在已经清楚的是，所有亚洲人的氯氮平代谢率均较低，氯氮平剂量应是美国人剂量的一半。测定血清氯氮平水平，即药理学家所说的治疗药物监测(TDM)，是合理使用氯氮平个体化治疗的基础，因为氯氮平应答需要最低血清水平350 ng/mL。药物代谢动力学已经确定，在治疗剂量下，氯氮平是符合线性药代动力学特点(即剂量和浓度之间的关系是线性的)。氯氮平清除率通过浓度/剂量比（C / D）来衡量。较高的氯氮平C/D比值，表明清除率较低，与女性、非吸烟者、亚洲人、遗传代谢缺陷、酶抑制剂、肥胖、炎症、以及可能的肾功能不全和妊娠有关。较低的氯氮平C/D比值表明，男性、吸烟者、非亚裔和联用酶诱导剂的患者，以及依从性较差或清除率较高的患者。门诊患者进行TDM时，我们不能忽视的一个重要问题是部分患者的依从性较差，这常常导致住院治疗。依从性差是困扰精神病学维持治疗的一个重要问题，在分析门诊样本时，低氯氮平C/D比值几乎总是被解释为患者依从性不好，而很少考虑到患者的快代谢表型，或者联合使用了强的酶诱导剂等其它因素的影响。精神科医生对于其它患者总能想到依从性不好这个原因，但是又选择性忽视自己患者的依从性问题。根据TDM结果，精神科医生可能认为TRS患者中约三分之一至一半没有好好服用抗精神病药。不幸的是，他们没有深入研究氯氮平的药理学参数对患者依从性的影响。根据精神病患者缺乏依从性的不同模式，可以假设每位依从性不佳的患者可能会受到一种或多种因素的影响，如对疾病缺乏了解，与药物治疗史相关的自我报告态度，以及与感觉控制相关的人格特征。深入了解每位不依从患者的药理学参数，可能有助于改善氯氮平的用药依从性。对氯氮平治疗应答的了解，是通过疗效、有效性和幸福感来综合判断的。RCT往往持续时间相对较短，对包括精神病学中最严重的患者存在偏见，因此，RCT在评估TRS反应方面远远不够理想。荟萃分析又基于这些RCT研究进行分析，Feinstein将其称之为“21世纪的统计炼金术”。最复杂的荟萃分析，即网络荟萃分析，是间接地比较药物，而当RCTs中没有相似性时，这些比较尤需慎重。在TRS荟萃分析中，Siskind等发现氯氮平具有优越性。另一方面，另一个使用网络荟萃分析的研究小组发表了两篇文章：Samara等人的一项研究发现氯氮平在TRS中无明显优势，而Huhn等的另一项研究则发现氯氮平是多发性精神分裂症急性治疗的最佳药物。不足为奇的是，Samara等人的TRS网络荟萃分析因其纳入的RCT缺乏代表性而受到批评。如果人们对临床实践中的重要问题有更全面的了解，并基于对自然队列研究的两项系统评价来考虑有效性，那么应该可以肯定氯氮平在减少停药和减少住院方面要优于其他抗精神病药。药物治疗过程中幸福感的重要性越来越受到重视，这在解释一些患者对氯氮平的高依从性方面尤其重要，队列研究中较低的停药率也证明了这一点。氯氮平对部分患者幸福感的积极影响也可能受到锥体外系症状、敌对和“觉醒”现象的不利影响。
目前，粒细胞缺乏症似乎是一个已经被充分认识的风险。自1968年以来，世界卫生组织的数据库VigiBase已收到来自世界各地134个药物临床机构的药品不良反应报告。我们在2019年7月15日对VigiBase的搜索发现，自开始使用氯氮平以来，由于粒细胞缺乏症导致的死亡率为2%(550/34,931)。炎症会释放细胞因子，降低CYP1A2酶的表达和活性，可能导致由CYP1A2酶代谢药物的中毒。这首先在茶碱中得到了证实，25年后在氯氮平中也得到证实。C-反应蛋白(CRP)升高是细胞因子释放的重要标志物，并且这很可能会导致氯氮平血药浓度增加。肺炎在氯氮平患者中可能是高度致命的，因为它是氯氮平患者死亡的最重要原因之一。美国、英国和丹麦的观察性研究已经表明了这一点。此外，通过VigiBase搜索氯氮平患者的肺炎相关病死率，得到了非常令人担忧的结果；(1)2077例死亡结果(比与粒细胞缺乏症相关的病死数还高四倍)，以及(2)相对较高的病死率30% (远远高于粒细胞缺乏症的2%)。而且，与3种最常用的第二代抗精神病药相比，肺炎与氯氮平的相关性更高。前者每一种药物的病亡率仅为氯氮平的1/10。服用氯氮平患者因肺炎导致的高病死率，原因是氯氮平可导致肺炎，而肺炎又可导致氯氮平中毒；因此，肺炎叠加氯氮平中毒是高度致命的。对于氯氮平诱发心肌炎，一直存在争论。澳大利亚专家认为，在适当的监测下，氯氮平诱发的心肌炎发生率为3%。而欧洲大陆大多数专家的立场是，氯氮平诱发的心肌炎非常罕见。在丹麦的登记中，Rohde等人发现发病率为0.03%，没有致命病例。氯氮平快速剂量滴定是解释氯氮平诱发心肌炎的关键。对特定患者来说，过快的氯氮平剂量滴定速度可能导致他们出现心肌炎，或者更准确地说，是氯氮平诱发的炎症导致了心肌炎。我们最重要的建议是，始终使用缓慢且个体化的氯氮平剂量滴定速度，以及每周监测CRP。还有四种与死亡相关的氯氮平ADR：(1)便秘、(2)心律失常、(3)癫痫发作和(4)晕厥。氯氮平是与体重增加、高血糖和高脂血症密切相关的抗精神病药物之一。在一项队列研究的系统回顾中，氯氮平还与较高的心脏代谢相关风险相关。如前所述，使用氯氮平可带来更长的生存时间，这一积极作用可能会超过它的代谢风险。继发于使用抗精神病药物的行为相关ADR尚未得到足够的重视，其中一个最好的例子就是氯氮平诱发的严重强迫症(OCS)。Kim等人回顾了有限的现有文献，并提供了非常有帮助的结论，即在减少/不减少氯氮平剂量的情况下，添加阿立哌唑可能是管理氯氮平相关OCS的一种很好的方案。未来的对照研究需要澄清这个结论是否正确。氯氮平存在戒断反应。因此，临床医生应该警告患者不要突然停用氯氮平，因为它可以引起戒断反应，如：(1)胆碱能反跳(包括恶心、呕吐、腹泻、头痛、激越、神志不清和大汗)，(2)精神症状恶化和/或异常运动，以及(3)紧张症。当氯氮平因严重的不良反应而需要突然停用时，2-3周内缓慢增加抗胆碱能药物的临时治疗可能是预防胆碱能反弹的较好选择，而奥氮平可能是缓解精神症状戒断反应或异常运动的合理选择。虽然我们不建议对初诊患者进行快速剂量滴定，但在罕见的情况下，我们曾在非常可控的住院条件下使用过这种方法，当时已知患者有严重的停药症状，伴有精神病性症状发作或紧张症，这些都是非常危险的情况。了解患者先前的治疗剂量和耐受水平，以及氯氮平的镇静特性有助于医生密切观察患者。更合理使用氯氮平应基于以下三个方面：(1)对全球氯氮平药品说明书进行修订，以反映氯氮平药代动力学的进展；(2)使用氯氮平时进行TDM以实现剂量个体化，和(3)缓慢而个体化的剂量滴定方案，定期监测CRP，可以一定程度上避免心肌炎和其他氯氮平诱发的炎症。全球各地的氯氮平药品说明书应报告：(1)亚洲人需要的剂量是美国处方剂量的一半；(2)临床医生应注意，氯氮平患者的肺炎可能是高度致命的；(3)氯氮平诱发的心肌炎在剂量增加期间可通过缓慢的个体化滴定速度来降低其发生率。AGNP专家建议使用TDM，但在任何国家/地区都不是强制性的。在作者看来，氯氮平的使用应该类似于锂盐，需要使用TDM指导给药剂量。理想情况下，所有国家都应提供氯氮平TDM，这是个体化给药的最佳方式，因为它能综合反映影响剂量的遗传因素、环境因素和个体变量以及每种药物的药代动力学特征。此外，为了减少氯氮平不良反应，以及灵活调整剂量，进行TDM具有良好的成本效益。氯氮平的足量足疗程治疗，足量指的是血清氯氮平浓度至少达到350ng/ml。而对于足疗程，有人建议3个月，有人提出8周。此外，TDM有助于评估氯氮平门诊患者的依从性，这可能预示着再次住院。无法进行氯氮平TDM的精神科医生可以使用在线补充表S1，它显示了基于种族、性别、吸烟和某些DDIs推荐的氯氮平平均剂量。由于氟伏沙明是一种强效的酶抑制剂，所以我们不建议在没有TDM的情况下与氯氮平合用。丙戊酸可抑制氯氮平代谢，同时又诱导去甲氯氮平代谢，最好避免联用。表S1 氯氮平平均维持剂量的当前建议（在无法进行TDM的情况下，如果患者对平均剂量没有响应，可以每天增加50毫克。没有TDM的情况下请勿使用氟伏沙明）
C/D比,这里指氯氮平的浓度-剂量比,单位为ng/ml /mg/D;D,剂量mg/ D; ns,不吸烟;PM,不良代谢者;s,吸烟;TDM,治疗药物监测;UM,超快速代谢者;US，美国。
a随着新发布的TDM信息的获得，这些基于线性药代动力学的剂量建议将需要更新。氯氮平给药尽可能简单，包括剂量的四舍五入(600毫克/天可能比575毫克/天容易)和一天两次给药(早晨1/3，晚上2/3)或只在晚上，具体取决于个体偏好和ADR。
b研究显示出很大的变异性;有些剂量校正系数为0.10-0.20，这就要求氯氮平的剂量要降低10-5倍。在北京安定医院，不再使用氟伏沙明，因为一名氯氮平患者在联用氟伏沙明时死亡。
c口服避孕药或大量摄入咖啡因等强效抑制剂可能需要0.5的剂量校正系数。
d在亚洲，我们的数据仅限于门诊病人的TDM诊断样本，其中高体重指数(约30及以上)的病人表现为氯氮平PMs。在美国肥胖患者中，我们推荐TDM，因为我们只有一个统计模型和亚洲数据。
e强效酶诱导剂的剂量校正系数为1.5-2.0。这是一个粗略的估计，最好是使用TDM。强效酶诱导剂有利福平、苯妥英、苯巴比妥和卡马西平(一些国家的药品说明书建议不要使用卡马西平的联合处方，因为卡马西平与粒细胞缺乏有关)。目前还没有关于大剂量奥卡西平(≥1200 mg/天)或托吡酯(≥400mg/天)的研究，但它们可能是潜在的酶诱导剂。
f表格未能为欧洲白种人提供不同的剂量建议，但一项意大利门诊研究表明，欧洲人可能需要200-400毫克/天，而美国患者需要300-600毫克/天。
g在没有TDM时，我们不推荐>1000mg/天的处方剂量。
在许多国家，根据药代动力学参数进行个体化滴定可能是有益的。在线补充表S2提供了我们对住院病人剂量滴定的建议，在线补充表格S9提供了预防氯氮平诱导心肌炎的建议。表S2 住院患者氯氮平滴定建议。如果每周CRP异常，要等CRP恢复正常才能进行剂量增加。滴定前停止使用氟伏沙明，丙戊酸或口服避孕药。
亚洲人 |
第一周 晚上服用第一剂12.5mg，以避免镇静和体位性低血压。 如果耐受，每日剂量增加12.5mg，夜间保持约2/3(避免在周末增加剂量)。 第一周结束时，目标剂量为50mg /天。 |
第二周 若能耐受，每两天增加一次，每次25mg，夜间保持2/3左右(周末忌加量)。 第二周结束时目标剂量100mg/天。 |
第三周 若能耐受，每两天增加一次，每次25mg，夜间保持2/3左右(周末忌加量)。 第三周结束时，目标剂量为150mg/天。 |
第四周及之后的几周 对于非吸烟女性，推荐目标剂量150mg/天，男性吸烟者300mg/天。 增加剂量：每次25mg/天，不能超过50mg/周。 如果有TDM，在达到150mg/天后1周，测量氯氮平血药浓度以确定目标剂量。 |
美国白人和非裔美国人 |
第一周 晚上服用第一剂12.5mg，以避免镇静和体位性低血压。 如果耐受，每日剂量增加25mg，夜间保持约2/3(避免在周末增加剂量)。 第一周结束时，目标剂量为50mg/天。 |
第二周 若能耐受，每两天增加一次，每次50mg，夜间保持2/3左右(周末忌加量)。第二周结束时目标剂量200mg/天。 |
第三周 若能耐受，每两天增加一次，每次50mg，夜间保持2/3左右(周末忌加量)。 第三周结束时，目标剂量为300mg/天。 |
第四周及之后的几周 对于不吸烟女性，推荐目标剂量300mg/天，男性吸烟者600mg/天。 增加剂量：每次50mg/天，不能超过100mg/周。 如果可以使用TDM，则在达到300mg/天后1周，测量氯氮平血药浓度以确定目标剂量。 |
表S9 氯氮平引发心肌炎的病理生理学
氯氮平致心肌炎的病理生理学 |
首先，氯氮平滴定太快会导致CRP升高和/或发热。 第二，细胞因子释放会降低氯氮平代谢(正反馈机制)。 第三，如果氯氮平血药浓度持续升高，炎症发展为心肌炎，还可能伴随自身抗体的发展。 |
相同的生理病理学适用于快速滴定过程中氯氮平诱发的所有炎症： 其他炎症，如氯氮平引起的心包炎； 早期症状，氯氮平引起的发烧或CRP升高。 |
氯氮平诱发心肌炎的预防 |
•缓慢且个体化的滴定:见表S2。没有任何先验方法可以识别氯氮平遗传PMs。 |
•我们对CRP的经验： 基线：不建议在CRP恢复正常之前开始使用氯氮平。 持续6周或直到达到维持剂量：如果CRP在基线正常后出现异常，临床医生应考虑是否存在感染或氯氮平诱发炎症的可能性。两者都与氯氮平代谢降低相关；在CRP恢复正常之前，最好不要增加氯氮平的剂量。 这是澳大利亚专家推荐的替代广泛监测的一种廉价而简单的方法。 |
•我们在肌钙蛋白方面的经验： 在CRP异常后，肌钙蛋白总是会出现异常。 对于资源较少的国家，我们不建议使用每周肌钙蛋白作为标准检测方法，因为它成本较高。CRP更容易获得，而且敏感性更好。 |
不幸的是，还有两个不可预测的变量会使患者表现为氯氮平弱代谢：即遗传因素和未检测到的炎症。为了避免这些情况，我们的住院方案建议在测量CRP的同时测量WBC：在基线和氯氮平剂量滴定的前8周，或达到氯氮平的目标剂量为止。在CRP恢复正常之前，不应使用氯氮平，这样可以避免对不明炎症患者使用氯氮平。随后，如果CRP升高或患者出现发热，则表明该患者的剂量滴定速度太快，在CRP恢复正常之前，不应进一步增加氯氮平的剂量。这可以防止氯氮平诱发炎症的进一步发展。在缺少氯氮平患者感染COVID-19数据的情况下，根据氯氮平药理学性质，我们可以假设氯氮平可能通过免疫机制失衡而增加受感染患者患肺炎的风险。更重要的是，在CODIV-19流行期间，精神科医生应该告知氯氮平患者和家属，并向他们解释，如果患者出现发烧或类似流感的症状，他们应该咨询其精神科医生，如果他们联系不到医生，患者应该将氯氮平的剂量减半。如果患者因COVID-19肺炎而住院，治疗医师需要评估氯氮平中毒的症状，因为将剂量减半可能不足以达到所有患者的治疗目标，需考虑将剂量降至原剂量的三分之一，甚至停止用药。一旦炎症和发热症状消失，氯氮平的剂量可以慢慢恢复到以前的剂量水平。
近些年来，药物遗传学检测、WBC监测和TDM等新技术都有了一些重大的商业化和/或发展。目前的药物遗传学检测不应用于氯氮平患者。迄今，还不清楚床旁检测WBC或TDM的设备是否能为氯氮平使用带来更多助益，或许只是增加了治疗成本。现在就断言这些正在研发的床旁检测TDM是否足够简便和便宜，还为时尚早。
参考文献Jose de Leon,Can-Jun Ruan, Georgios Schoretsanitis,Carlos De las Cuevas. A Rational Use ofClozapine Based on Adverse Drug Reactions, Pharmacokinetics, and ClinicalPharmacopsychology.Psychother Psychosom. 2020 Apr 14:1-15. doi:10.1159/000507638.
特别感谢首都医科大学附属北京安定医院药事部果伟副主任的荐稿及对内容的修订。
果伟主任研究方向为临床精神药理学，主要从事精神药物治疗药物监测及其研究工作。主持首特基金重点项目1项，首都医学科研发展基金1项，北京市属医院科研培育计划1项，北京市卫生局青年基金1项，参与国家自然科学基金1项，北京市自然科学基金1项，首特项目4项。已发表文章34篇，其中第一作者或通讯作者文章12篇，SCI收录 14篇。现任中国药理学会治疗药物监测研究分会青年委员会副主任委员；中国药理学会治疗药物监测研究分会神经精神学组秘书；中国医师协会精神科医师分会精准医疗专业委员会委员；中国社会保障学会医疗保障专业委员会委员；北京药师协会药物治疗管理专业委员会常务委员；北京药理学会临床药理专业委员会青年委员；北京药理学会神经精神药理专业委员会青年委员；《Current opinion in psychiatry中文版》编委。
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