为什么女性更容易患情绪障碍？「临床研究」

抑郁症和其他情绪障碍往往缺乏一个明确的原因。像许多复杂的疾病一样，它们是随着基因和生活环境以神秘的方式交织而出现的。然而，更令人费解的事实是，这些症状对女性的影响大约是男性的两倍。

要了解其中的机理和原因，就必须先了解潜在的生物学原理——大脑回路和荷尔蒙激素，它们将一个人的基因组成和生活经历转化为疾病症状。众所周知，童年时期的逆境会增加个体患情绪障碍的风险，而这种易感性在荷尔蒙波动期间会加剧。一个典型的例子是：在青春期，女孩抑郁率比男孩高出两倍。

但是，情绪障碍并不总是出现在青春期。对于一部分女性，在怀孕期间或怀孕后首次出现症状。那么这到底又发生了什么?

一些专家将这种延迟解释为一种“双重打击”现象：童年时期的虐待或遗弃——甚至在婴儿在子宫发育之前父母的压力——都可能会留下生物印记。然而，这种易感性可以隐藏起来，直到很多年后在第二次打击后引发疾病。对一些人来说，第二次打击似乎就是怀孕。

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大约八年前，马里兰大学的神经科学家Kathleen Morrison和Tracy Bale及他们的同事开始在女性和雌鼠身上探索这种可能性。

Morrison说，因为情绪障碍是由多种因素和生活事件累积而成的，研究人员希望通过对小鼠的研究来反映“现实生活的复杂性”。但是“我们并不想制造出一只沮丧的老鼠。这是不可能的”。因此，他们将注意力集中在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的神经内分泌回路上，该回路产生皮质醇激素以帮助人体应对压力。作为我们“战或逃”反应的一部分，皮质醇会刺激血糖的产生，有助于调动能量来调节应激反应。早年的逆境使HPA轴失衡，而这种失衡是许多精神疾病的一个特征。

为了验证这一双重打击的想法，研究人员让青春期的雌鼠在两周内暴露于各种压力下——白噪音、湿床和捕食者的气味等等。然后，他们测量了这些动物在以后的生活中受到压力时的皮质酮(小鼠体内的皮质醇)。

在怀孕前，各项反应都很正常。与未经历青春期压力的对照组小鼠相比，暴露于压力的产后小鼠在处于应激状态时（与新生幼仔暂时分离），它们会产生柔和的母性本能反应（通过与笼子另一端幼仔的距离来判断）。这些小鼠产生的皮质醇也异常低。

研究小组在人类身上也发现了类似的模式：在分娩六个月后与婴儿分离时，遭受早期逆境的女性对压力的反应减弱了，并且对隔壁房间婴儿哭泣的反应也没有那么强烈。她们看起来似乎并不沮丧，他们显得并不在意。这些女性在产后抑郁症测试中的得分也更低。

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基于2017年的这些发现，研究小组在2月11日发表在《神经精神药理学》杂志上的一项研究，对其中的生物学机制进行了更深入的探析，以解释青春期逆境是如何为怀孕期间和之后的情绪障碍铺平道路的。

研究人员再次将青春期的雌性小鼠置于压力状态下，然后分析它们怀孕后的荷尔蒙反应。他们检查了HPA组织，并在下丘脑的神经元簇中发现异常。相对于未怀孕或没有压力的动物，在压力暴露且怀孕小鼠的脑细胞中，DNA结构发生了改变，从而增加了某些区域中基因活跃的可能性。至于是哪些特定的基因受到了影响，以及这些变化是如何影响行为的，目前还不清楚。

但研究人员能够识别出分子触发器：一种叫做别孕烯醇酮（ allopregnanolone ）的激素。

荷尔蒙在怀孕期间激增，似乎揭示了青春期遭遇逆境导致的大脑重新编程。这种双重打击现象最有力的证据来自于一组无法怀孕的成年雄性小鼠实验。在青春期受到压力的雄性动物中，提供高水平的别孕烯醇酮，会产生典型的、在怀孕的雌性动物中出现的、钝化的HPA反应。

因此，研究者说，同样的神经重编程似乎也“存在于男性身上”。但是因为他们没有经历过类似怀孕的激素波动，所以他们“永远不会再次受到影响”。

这些发现可能有助于解释为什么在童年时期经历逆境的女性“在怀孕期间更容易抑郁，更可能有产后抑郁症和准更年期抑郁症”。

2019年3月，FDA批准了一种合成的别孕烯醇酮（商品名Zulresso），作为第一种快速治疗产后抑郁症的药物。该疾病折磨了多达九分之一的新妈妈。

这种激素也有一些矛盾的特性。根据这项新的研究结果，别孕烯醇酮可能增加情绪障碍的易感性，使用这种妊娠激素治疗抑郁症似乎违反直觉。然而，女性的荷尔蒙状态在怀孕期间和之后有很大的不同。出生后一周左右，荷尔蒙会急剧下降。有些女性无法应对这种剧烈的变化，开始出现情绪障碍的症状。此时，给她们注射别孕烯醇酮可能有助于减轻打击。

尽管Zulresso的批准是在数项成功的临床试验后获得的，但《神经精神药理学》杂志上的论文提出了一种可能性，即该药物可能对经历过童年逆境的女性没有达到预期效果。研究者认为，它可能会出现“产后对别孕烯醇酮产生矛盾的不良反应”。到目前为止，在临床试验数据中还没有看到这样的反应。但“这是一种非常新的药物，关于如何使用，以及谁最适合接受这种药物，可能还需要更多了解。”

研究者称，现在就治疗意义发表任何主张还为时过早，因为新数据是在小鼠身上得出的。这项研究的关键贡献是创建了一种小鼠模型，该模型将生理应激反应与已知的女性抑郁风险因素联系起来。长期以来，女性的健康问题一直没有得到充分的研究，这些小鼠可以帮助研究人员进一步探究情绪障碍的生物学基础，并为发现高危患者找到路标。

参考文献

Esther Landhuis. Why Women May Be More Susceptible to Mood Disorders. April 14, 2020.

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