首发精神分裂症患者血糖与多巴胺的相互作用发生改变「研究速递」

研究要点

• 血糖控制紊乱是精神分裂症的内在特征。

• 神经递质多巴胺在调节葡萄糖稳态方面具有关键作用。

• 研究了首发精神病患者的大脑多巴胺和血糖水平。

• 精神分裂症中葡萄糖和大脑多巴胺之间的关系发生了改变。

近几十年来，精神分裂症患者(SCZ)与普通人群之间的死亡率差距越来越大，这种过高的死亡率在很大程度上归因于心血管疾病的高发病率，以及普通人群健康和寿命的改善。

第二代抗精神病药物(SGA)是治疗精神分裂症阳性和阴性症状的有效选择。然而，SGA的代谢副作用可能是患者高死亡率的部分原因。许多精神分裂症患者在SGA治疗下出现胰岛素抵抗。最近的一项meta分析根据抗精神病药物的代谢作用进行了排名，结果表明，抗精神病药物的疗效与其诱发代谢紊乱的倾向直接相关。

然而，精神分裂症患者也存在葡萄糖失调的内在风险：首发SCZ患者容易出现血糖控制异常。例如，在开始抗精神病治疗之前的口服葡萄糖耐量试验中的表现，并且还发现了血糖控制指标与阳性症状的严重程度相关。

各种影像学研究反复发现， SCZ 患者皮质下多巴胺 (DA) 功能发生了改变，且多巴胺功能障碍的程度与阳性和阴性症状的严重程度有关。

大脑多巴胺的一个重要方面是调节目标导向行为。葡萄糖是大脑最重要的能量来源。因此，当食物供应不足时，葡萄糖稳态和大脑多巴胺传递的机制必须密切相互作用。以目标为导向的行为障碍是 SCZ 许多症状的基础，在精神分裂症患者开始药物治疗前后，多巴胺传递、目标导向行为和葡萄糖稳态都会发生改变。因此，大脑多巴胺信号和葡萄糖稳态之间的相互作用被破坏，是更好地理解 SCZ 发病机制的候选机制。

方法

为了验证这一假设，研究者研究了血糖水平与多巴胺 D2/3 受体激动剂放射性配体(+)-[11C]-PHNO的皮质下结合之间的关系。由于 (+)-[11C]-PHNO 对大脑多巴胺水平的波动高度敏感，因此 (+)-[11C]-PHNO 非置换结合电位(BPND) 值在很大程度上反映了细胞外 DA 水平。

研究者使用正电子发射断层扫描，对15名未接受药物治疗的患者和27名健康志愿者的血糖水平和多巴胺D2/3受体激动剂放射配体(+)-[11C]-PHNO的结合进行了定量分析。

结果

全脑体素线性模型分析发现，血糖水平与(+)-[11C]-PHNO结合电位值之间存在显著的相互作用。其中一个效应值特别大的簇位于腹侧被盖区相对应的中脑区域（VTA）。 另一个大簇位于双侧腹侧纹状体和腹侧苍白球（ VST/VP)。

研究者观察到，在健康志愿者中，血糖水平与结合电位值之间存在正相关关系，但在右腹侧被盖区经过严格的多重测试校正后的一组首发精神病患者中，血糖水平与结合电位值之间存在负相关。

尽管目前的荟萃分析只描述了血糖控制的差异而不是空腹血糖水平的差异，但在 FEP 患者中观察到血糖水平升高的趋势（HV：4.99 mmol/l FEP：5.68 mmol/l。P=0.087）。FEP 和 HV 患者的体重指数 (p=0.41) 或年龄 (p=0.95) 没有差异。在 FEP 患者中，吸烟频率较高，吸烟状况的患病率呈趋势差异(p=0.053)。

细胞外多巴胺水平是脑内(+)-[11C]-PHNO结合的主要决定因素。与当需要以目标为导向的行为来恢复能量供应时会增加多巴胺信号传导的概念一致，该研究数据表明，在健康志愿者中，当血糖水平较低时，细胞外多巴胺水平较高，反之亦然。但这种关系在首发精神病患者中发生了逆转，这可能反映了一种潜在的致病改变。

研究数据强烈而有力地表明 SCZ 中的疾病特异性表型，因为在未接受药物治疗的患者中，多巴胺信号传导和葡萄糖稳态的生理相互依赖性似乎受到干扰。

大脑中多巴胺-胰岛素相互作用的干扰可能是精神分裂症的一个基本方面。 在 FEP 患者中，多巴胺和胰岛素信号似乎并没有以正常方式相互作用。多巴胺是运动和意志所必需的，通常与分解代谢状态相关；而胰岛素通常在摄入食物后排泄并与休息和合成代谢状态相关。

在FEP患者中，多巴胺信号传导和葡萄糖稳态之间的生理关系受到干扰，这可能反映了一种潜在的致病改变，该变化将疾病的两个看似不相关的方面联系起来：多巴胺信号改变和葡萄糖稳态失调。

参考文献

Sauerzopf U, Weidenauer A, Dajic I, Bauer M, Bartova L, Meyer B, Nics L, Philippe C, Pfaff S, Pichler V, Mitterhauser M, Wadsak W, Hacker M, Kasper S, Lanzenberger R, Pezawas L, Praschak-Rieder N, Willeit M. Disrupted relationship between blood glucose and brain dopamine D2/3 receptor binding in patients with first-episode schizophrenia. Neuroimage Clin. 2021 Sep 13;32:102813. doi: 10.1016/j.nicl.2021.102813. Epub ahead of print. PMID: 34544031.

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