一种常见的糖尿病药物，能缓解双相情感障碍！「研究速递」

一项小规模临床试验显示，一种有半个世纪历史的糖尿病药物，可以通过逆转患者的胰岛素抵抗来帮助治疗双相情感障碍。

研究概况

难治性双相情感障碍的治疗选择有限，他们对锂盐、拉莫三嗪、丙戊酸盐或非典型抗精神病药物或其联合用药具有耐药性。专家小组最近定义了双相情感障碍中较难治疗的阶段，即难治性双相情感障碍(TRBD)。TRBD标准包括在推荐药物(包括联合治疗，治疗剂量)的两次为期8周试验后未能达到持续缓解。新标准强调了TRBD缺乏可用的治疗方案，以及在疾病的这个阶段缺乏可推荐的循证治疗。TRBD与精神病住院、残疾和较差的生活质量相关。因此，迫切需要开发新的治疗方法来逆转TRBD，降低发病率和死亡率。胰岛素抵抗(IR)增加TRBD的风险。本研究评估了二甲双胍，一种胰岛素增敏剂，可以逆转IR并改善TRBD的临床结果。采用随机分配(1:1)、意向治疗、平行组(二甲双胍2000mg/d或安慰剂)临床试验设计，双相情感障碍(BD) I或II型和IR患者接受为期26周的研究药物治疗(2016年2月至2019年10月)。
主要结果是14周时，不再符合IR标准的受试者(转化者)和仍然符合IR标准的受试者(非转化者)的抑郁评分(蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评分量表[MADRS])的变化。其他结果包括总体功能评估(GAF)得分，双相情感障碍临床整体印象量表(CGI-BP)，以及汉密尔顿焦虑评定量表(HAM-A)，并将改善结果维持到26周。
结果：

• 45例BD患者被随机分为二甲双胍组(n=20)和安慰剂组(n=25)，在14周或之后，11例患者不再符合IR标准(二甲双胍组n=10，安慰剂组n=1;P=.0009)。

• 从第6周开始，这些转化者的MADRS(P=.031-0.008)和GAF (P=0.045-0.008)得分有显著改善，持续到第26周。

• HAM-A(p=.022第14周，第26周0.019)和CGI-BP变化评分(P =.046第26周)，明显有利于转化者。

• MADRS和GAF (Cohen d>1）在第14周和26周的效应量较大，HAM-A和CGI-BP在26周时的效应量也较大。

• 两种治疗条件下均发生短暂的胃肠道副作用。

研究评述

研究者称，对药物二甲双胍有反应的双相情感障碍患者，随着胰岛素抵抗降低，他们的情绪障碍有所改善。早在研究的第6周就看到了这种改善，第14周是研究终点，患者仍然有显著改善或缓解。然后研究者对他们进行了长达26周的随访，这些病人仍然很好。一些参加试验的患者在6、7年后仍处于缓解状态。二甲双胍有助于治疗2型糖尿病，可减少肝脏产生葡萄糖，增加身体对胰岛素的敏感性。研究表明，超过50%的双相情感障碍患者也有胰岛素抵抗。作为一名治疗了数千名双相患者的临床医生，宾夕法尼亚大学的Baldassano博士说，“这个发现真的很有趣，但并不惊讶。我们的双相患者，很多人都超重。他们有肥胖的问题，他们患有2型糖尿病和胰岛素抵抗。”胰岛素抵抗和双相情感障碍之间的潜在联系正在引起“精神病学范式的转变”。我们需要开始更多地思考潜在的机制，而不是简单地治疗患者。我们必须关注整个病人，以及除了他们的精神疾病之外发生了什么，因为所有这些事情似乎都是相互关联的。二甲双胍发挥作用的关键不在于是一种抗抑郁药，而是逆转这种潜在的异常机制，逆转胰岛素抵抗。研究人员认为胰岛素抵抗可能会对血脑屏障(它将大脑中的血流与身体其他部位的血流分开)产生作用，这会导致或影响双相情感障碍。研究的假设是，这个通常保护大脑的屏障，在人们出现胰岛素抵抗时就会渗漏。然后炎症分子可能会进入大脑，这是它们原本无法进入的地方，这将影响双相等大脑疾病。胰岛素抵抗引起的血脑屏障的破坏，也可能会影响治疗双相情感障碍的药物的有效性。
在这项临床试验中， Calkin及其同事随机分配了20名患者服用二甲双胍，为期半年，25名患者服用安慰剂。两组患者都患有双相情感障碍和胰岛素抵抗。这些患者平均患病25年没有缓解。超过55%的人对四种情绪稳定药物——锂盐、抗癫痫药、抗精神病药和抗抑郁药没有反应。超过90%的人对四分之三的药物反应差。所以这是一个病得非常非常严重的人群。研究发现，一半的二甲双胍组患者对药物有反应，14周后不再出现胰岛素抵抗。这些患者的双相情感障碍症状也有显著改善。重要的是，这种药物被证明是相对安全的。当研究者观察二甲双胍的副作用时，发现它与服用安慰剂的患者没有区别。二甲双胍已经使用了50年，这是一种非常良性、廉价、安全的药物。研究者称，如果你能开出一种药物来帮助双相情感障碍患者解决两方面的问题——可以防止他们发展为2型糖尿病，并有助于减轻他们的抑郁症状的药物，那么，精神病医生肯定会使用这种药物。好消息是，精神科医生越来越习惯使用二甲双胍来治疗与稳定情绪药物相关的体重增加。肥胖往往会导致胰岛素抵抗，但在临床实践中，也有一些身材苗条的铁人三项运动员也存在胰岛素抵抗。所以，这里面也有一些遗传因素。胰岛素抵抗将是决定谁可能得到二甲双胍帮助的关键，而不仅仅是那些超重的人。然而，二甲双胍要被广泛采用，还需要大规模的试验来证明其益处，它需要再更大规模的研究中进行复制。该研究结果最近发表在《临床精神病学杂志》上。

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参考文献

Angelica P. Ahrens,et al. Saliva microbiome, dietary, and genetic markers are associated with suicidal ideation in university students. Scientific Reports, 2022; 12 (1) DOI: 10.1038/s41598-022-18020-2

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