锂诱导尿崩症：病理生理学与治疗

58岁的V女士在半夜去洗手间时摔倒，随后来到急诊室。病史包括双相I型障碍(BDI)。据她的孙女说，V女士每天两次服用600毫克的锂，已经持续了1到2年。

她的实验室检查显示，血清肌酐水平为0.93 mg/dL(参考范围0.6-1.2mg/dL)，高钠(154 mEq/L;参考范围135-145 mEq/L)，锂水平为0.9mEq/L(治疗范围0.6-1.2 mEq/L)。入院第2天，V女士钠水平居高不下(152mEq/L)，排尿量5L/d(正常排尿量<2L/d)，血清渗透压较高(326mmol/kg;参考范围275-295mmol/kg)。

在接受进一步询问后，V女士说，过去三周，她每晚大约小便4次，而且极度口渴。根据她的检查数据和身体表现，进行了脱氨加压素激发试验，并确认了锂诱导的肾源性尿崩症(Li-NDI)的诊断。

当肾脏对抗利尿激素（ADH；也称为血管加压素）的作用没有反应时，就会发生肾病性尿崩症（NDI）。NDI最常见的原因是锂。长期使用锂的患病率从50%到73%不等。在了解Li-NDI之前，认识到水的稳态调节是很重要的。水的排泄受抗利尿激素的调节，ADH与收集管细胞基底外侧膜上的抗利尿激素受体结合。这会刺激Gs蛋白和腺苷酸环化酶，从而增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)。最终，这导致蛋白激酶A的激活和水通道蛋白2 (AQP2)水通道的磷酸化。AQP2通道从储存囊泡重新分布到顶端膜，膜对水变得可渗透，允许再吸收。

在Li-NDI中，锂通过上皮钠通道(ENaC)进入收集管的细胞。在那里，锂抑制ADH、糖原合酶激酶-3 (GSK-3)活性和cAMP的生成。它还诱导肾间质细胞中环氧合酶-2的表达和前列腺素E2 (PGE2)的产生。锂也可减少收集管顶膜中AQP2水通道的数量。此外，可能发生GSK-3β基因的多态性，这可能与服用锂的患者中锂诱导的肾缺陷程度的差异有关。

Li-NDI的症状包括多尿(即尿量为>3L/天)和多饮。超过40%有症状的Li-NDI患者，其日常生活和职业活动受到严重干扰，并可能存在严重脱水并发电解质紊乱的风险，从而导致锂中毒。这对老年人的影响尤其大，他们的口渴感会减弱，液体摄入不足(即心理失代偿，活动能力下降)。

Li-NDI在治疗早期是可逆的；然而，随着时间的推移，它可能变得不可逆转。可逆性的程度取决于肾损害的阶段(即，功能vs形态学)和/或锂治疗的持续时间。即使停止使用锂，症状仍可能持续存在。成像可用于确定肾损害的程度，但考虑到关于Li-NDI可逆性的数据不一致，很难预测症状是否会消失。

确定诊断

体检和实验室检查是诊断和确定NDI根本原因的第一步。下表概述了与NDI相关的常见实验室异常。

此外，血清钠水平可用于确定水分平衡;在NDI的情况下，通常会出现高钠血症。水剥夺试验有助于诊断尿崩症，并可区分肾源性和中枢性尿崩症。一旦患者脱水≥4小时，可给予5个单位剂量的皮下去氨加压素。在Li-NDI患者中，即使在使用外源性精氨酸加压素后，尿渗透压水平通常仍低于200mmol/kg。

几种治疗方案

在许多情况下，可以通过使用最低有效剂量的锂、改用每天一次的处方或停止治疗来减轻Li-NDI症状。一些患者可能会发现某些利尿剂，如阿米洛利会有一定的缓解作用。噻嗪类利尿剂也可使用，但可能需要减少≥50%的锂剂量。非甾体抗炎药物，如吲哚美辛，与利尿剂联合使用，可通过增加尿液浓度而发挥作用。下表总结了可能的治疗方案。

阿米洛利在Li-NDI的治疗中证据支持最强。阿米洛利是一种保钾利尿剂，通过阻塞远端和收集管的ENaC起作用。阻断ENaC会抑制锂进入肾内收集管的主要细胞。研究表明，阿米洛利可以有效治疗现有的Li-NDI，但缺乏证据支持其预防作用。

噻嗪类利尿剂通过阻断肾远端小管中的氯化钠共转运体起作用。它们也上调AQP2的水通道。研究表明，钠替代品抵消了噻嗪类利尿剂的抗利尿作用;为了提高治疗效果，限制饮食中钠的摄入量可能是必要的。

在肾脏内，PGE2抑制腺苷酸环化酶并降低水的渗透性，这导致水以尿液的形式排出，而不是被重新吸收。吲哚美辛阻断PGE2活性，增加收集管中的水重吸收，以及Henle厚上升环中的钠再吸收。这种机制可导致锂再吸收增加，从而可能沉淀毒性。研究表明，除了导致急性肾功能衰竭的风险外，锂含量增加高达59%，特别是在老年人中尤其严重。由于这些风险，吲哚美辛不应作为Li-NDI的一线治疗。

总的来说，几种药物在Li-NDI的治疗中显示出益处，其中阿米洛利有最多的数据。目前没有足够证据支持预防性使用的药物。

病例后续

V女士的治疗团队启动阿米洛利5mg/d。2天后，他们将剂量增加到10mg /d,V女士的血清钠恢复正常（142 mEq/L），她的高钠血症也随之缓解。排尿量也下降到<3l/d。在整个治疗过程中，V女士继续服用碳酸锂以防止BDI不稳定。随后，她出院，在过去6个月里病情稳定。

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参考文献

1.Andreasen A, Ellingrod V. Lithium-induced diabetes insipidus: prevention and management. Current Psychiatry. 2013;12(7):42-45.

2。Zhang P, Gandhi H, Kassis N. Lithium-induced nephropathy; one medication with multiple side effects: a case report. BMC Nephrol. 2022;23(1):309. doi:10.1186/s12882-022-02934-0

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